Gebrauchsanweisung: Sirolimus

Handelsname des Rauschgifts - Rapamune

Der lateinische Name der Substanz Sirolimus

Sirolimusum (Klasse. Sirolimusi)

Chemischer Name

3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14, 15E, 17E, 19E, 21, 23, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25, 26.27.32,33,34,34a Hexadecahydro 9,27 dihydroxy 3 - [(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-Methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3h-pyrido [2,1-c] [1,4]-oxaazaclogonetracontin-1,5, am 11.28.29 (4., 6., 31.)-pentone

Grobe Formel

C51H79NO13

Pharmakologische Gruppe:

Rauschgifte von Immunosuppressive

CAS Code

53123-88-9

Anwendung der Schwangerschaft und des Stillens

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist C.

Vorbildlicher klinisch-pharmakologischer Artikel 1

Pharmacotherapy. Rauschgift von Immunosuppressive, der Mechanismus der Handlung, die sich von anderem immunosuppressants unterscheidet: Unterdrückt die Aktivierung von T Zellen durch das Blockieren von Ca2 + - hat vermittelt und Ca2 + - unabhängige intrazelluläre Nachrichtenübermittlung. Es bindet zu einem spezifischen cytosolic Protein - immunophilin (FK-Schwergängigkeitsprotein 12 - FKPB-12), der FKPB-12-sirolimus Komplex hemmt die Aktivierung von Säugetierziel von rapamycin (mTOR) kinase. Die Hemmung von mTOR läuft auf Blockade von mehreren spezifischen Signalumwandlungspfaden und, schließlich, Unterdrückung der Lymphozytenaktivierung und verminderten Immunität hinaus. Reduziert die Tätigkeit von T- und B-Lymphozyten und unterdrückt die Verwerfung des Allogenic-Pfropfreises.

Pharmacokinetics. Nach der mündlichen Verwaltung wird es, TCmax - 1 h nach einer einzelnen Aufnahme von gesunden Leuten und 2 h nach der wiederholten mündlichen Verwaltung von Patienten schnell absorbiert, die in der stabilen Bedingung danach allogeneic Niereversetzung sind. Körperbioverfügbarkeit mit dem gleichzeitigen Empfang mit cyclosporine - ungefähr 14 %. Auf dem wiederholten Empfang nimmt die durchschnittliche Konzentration von sirolimus im Blut ungefähr in 3mal zu. Fettreiches Essen reduziert Cmax um 34 %, Zunahmen-TCmax vor 3.5mal und AUC um 35 %. Wenn die Vorbereitung mit Wasser- oder Orangensaft verdünnt wird, ändern sich Cmax und AUC bedeutsam nicht (Grapefruitsaft betrifft CYP3A4-vermittelten Metabolismus, und deshalb kann es nicht verwendet werden, um das Rauschgift zu verdünnen). Mit der wiederholten mündlichen Verwaltung des Rauschgifts Patienten nach Versetzung von NiereT1 / 2 - werden 46-78 Stunden und Css nach 5-7 Tagen geschaffen. Der Koeffizient, der das Verhältnis der Blutkonzentration zur Plasmakonzentration (C / P) widerspiegelt, ist 36 (d. h. das Rauschgift wird in Blutzellen größtenteils angesammelt). Die durchschnittliche Konzentration von sirolimus im Blut war 9 ng / ml (5-14 ng / ml) nach der Einnahme in einer Dosis von 2 Mg / Tag und 17 ng / ml (10-28 ng / ml) nach der Einnahme einer Dosis von 5 Mg / Tag. Sirolimus ist ein Substrat für den cytochrome CYP3A4 und für P-glycoprotein. Metabolised durch O-demethylation und / oder hydroxylation. Im Blut gibt es 7 niedrig-aktive (sirolimus mehr als 90 % bestimmt die immunosuppressive Wirkung) des wichtigen metabolites, einschließlich hydroxyl, demethyl und hydroxy-demethyl. Produktion ist 91 % mit der Galle und nur einem kleinen Teil (2.2 %) - durch die Nieren. In Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit (vom milden, um Strenge - A oder B auf der Kindermopsskala zu mäßigen), sind die Mittelwerte von AUC und T1 / 2 (durch 61 und 43 %, beziehungsweise) höher, und der durchschnittliche Abfertigungswert ist um 33 % weniger. Der pharmacokinetics von sirolimus ist in Patienten mit der strengen hepatischen Unzulänglichkeit nicht studiert worden. Rahmen von Pharmacokinetic in Gruppen von Patienten mit der verschiedenen Strenge der Nierenfunktionsstörung (einschließlich derjenigen auf hemodialysis) sind ähnlich.

Anzeige. Verhinderung der Pfropfreisverwerfung (in erwachsenen Patienten mit der niedrigen und gemäßigten immunologischen Gefahr nach Niereversetzung in der Kombination mit GCS und cyclosporine).

Gegenindikationen. Überempfindlichkeit, Laktation, Kinder und Adoleszenz.

Sorgfältig. Schwangerschaft.

Handlungskategorie auf dem Fötus. C

Das Dosieren. Innen. Es wird empfohlen, in der Kombination mit GCS und cyclosporine seit 2-3 Monaten zu ernennen. Unterstützende Therapie kann nötigenfalls in der Kombination mit GCS ohne cyclosporine fortgesetzt werden.

Anfängliche Therapie (2-3 Monate nach Versetzung): Während der üblichen Weise der Verwaltung wird eine Sättigendosis von 6 Mg einmal seit 48 Stunden nach Versetzung verwaltet, die von einer Wartungsdosis von 2 Mg / Tag gefolgt ist. In der Zukunft sollte die Dosis gewählt werden, so dass Cmin im Blut innerhalb von 4-12 ng / ml (chromatographic Methode) ist.

Cmin cyclosporine im Blut seit den ersten 2-3 Monaten nach Versetzung sollte an 150-400 ng / ml (monoclonal Methode aufrechterhalten werden, die Konzentration zu bestimmen).

Unterstützende Therapie: Cyclosporine sollte innerhalb von 4-8 Wochen zurückgezogen werden, und die Dosis von sirolimus sollte abhängig von seiner Konzentration im Blut ausgewählt werden. Es wird empfohlen, Cmin im Blut 12-20 ng / ml (chromatographic Methode) zu unterstützen.

In Patienten, deren Versuch, cyclosporine zu unterbrechen, erfolglos war (kann nicht durchgeführt werden), kann die Verwaltung von cyclosporine in der Kombination mit sirolimus nicht mehr als 3 Monate nach Versetzung dauern. In solchen Patienten sollte sirolimus annulliert werden, und eine alternative Weise von immunodepression wird vorgeschrieben.

Ältliche Patienten, sowie Patienten mit CRF und Lebernmisserfolg von milden, Strenge zu mäßigen, ist Dosisanpassung nicht erforderlich.

Nebenwirkung. Während der Therapie haben die meisten Patienten gleichzeitig cyclosporine erhalten, und GCS (bezieht sich das Vorkommen von Nebenwirkungen auf die Kombination dieser Rauschgifte).

Sehr häufig (10 %): lymphocele.

Häufig (1-10 %): eine Verletzung der Wundenheilung; Ödem; Entwicklung oder Verärgerung von, Pilz-Viren- und Bakterieninfektionen (einschließlich derjenigen, die durch Mycobacteria und das Virus von Epstein-Barr verursacht sind).

Hepatotoxicity, einschließlich tödlicher Nekrose der Leber (wenn der therapeutische Zwischenraum von Cmin sirolimus im Blut überschritten wird).

Überdosis. Symptome: vergrößerte Nebenwirkungen.

Behandlung: Symptomatisch (wegen der schlechten Löslichkeit von sirolimus in Wasser und einem hohen Grad der Schwergängigkeit zu erythrocytes wird es praktisch während der Dialyse nicht entfernt).

Wechselwirkung. Sirolimus erlebt intensiven Metabolismus unter dem Einfluss des CYP3A4 isoenzyme in der Wand des Eingeweides und der Leber, und ist auch ein Substrat für das System der Beseitigung von vielen Rauschgiften - P-glycoprotein (P-GP) des Dünndarms.

Ciclosporin (Substrat CYP3A4): Die Ernennung einer Mikroemulsionsform von cyclosporin 4 wenige Stunden vor der Verwaltung von sirolimus vergrößert den AUC, Cmax und TCmax der Letzteren um 1.8, 1.4- und 1.6mal beziehungsweise. Die Verwaltung von sirolimus gleichzeitig oder danach 4 Stunden nach der Verwaltung von cyclosporine betrifft die Kinetik von cyclosporine in gesunden Personen nicht (sirolimus sollte an Zwischenräumen von 4 Stunden nach der Verwaltung von cyclosporine verwaltet werden).

Rifampicin (inducer CYP3A4) reduziert die Konzentration von sirolimus im Blut nach einer einzelnen mündlichen Aufnahme von 10 Mg, vergrößert die Abfertigung vor etwa 5.5mal, reduziert AUC und Cmax um etwa 82 und 71 %. Vor dem Hintergrund der gleichzeitigen Verwaltung von rifampicin sollte die anfängliche Dosis von sirolimus 8mal höher sein als die Wartungsdosis, und seit 5-7 Tagen nach der Dosisanpassung es ist notwendig, regelmäßig die Konzentration von sirolimus zu bestimmen. Nach dem Abzug von rifampicin sollte die Dosis von sirolimus auf die ursprüngliche Wartungsdosis allmählich reduziert werden.

Ketoconazole (Hemmstoff von CYP3A4): Die wiederholte Verwaltung von ketoconazole vergrößert Cmax, TCmax und AUC von sirolimus um 4.3, 1.4- und 10.9mal beziehungsweise. Mit der gleichzeitigen Verwaltung von ketoconazole sollte die anfängliche Dosis von sirolimus auf 1/6 der Wartungsdosis reduziert werden, und die Konzentration von sirolimus sollte regelmäßig seit 5-7 Tagen nach der Dosisanpassung bestimmt werden. Nach dem Abzug von ketoconazole sollte die Dosis zur ursprünglichen Wartungsdosis allmählich vergrößert werden.

Diltiazem (Hemmstoff CYP3A4): Die gleichzeitige Verwaltung von 10 Mg der mündlichen Lösung von sirolimus und 120 Mg von diltiazem ändert bedeutsam die Kinetik von sirolimus: Cmax, TCmax und AUC nehmen beziehungsweise um 1.4, 1.3- und 1.6mal zu. Sirolimus betrifft den pharmacokinetics von diltiazem und seinem metabolites - deacetylldithiazema und desmethylditiazem nicht. Wenn das Ernennen diltiazem es notwendig ist, die Konzentrationen von sirolimus im Blut zu messen und nötigenfalls die Dosis der Letzteren anzupassen.

Orale Empfängnisverhütungsmittel: Klinisch bedeutende pharmacokinetic Wechselwirkungen zwischen sirolimus und 0.3 Mg nororextrel / 0.03 Mg ethinyl estradiol wurden nicht entdeckt (trotz dessen, es kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich der pharmacokinetics ändern kann, der die Wirkung des oralen Empfängnisverhütungsmittels mit der anhaltenden sirolimus Therapie betreffen kann).

Hemmstoffe von CYP3A4 hemmen Metabolismus und Zunahme die Konzentration von sirolimus im Blut (BCC: nicardipine, verapamil, Antipilzrauschgifte: clotrimazole, fluconazole, itraconazole, macrolide Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, pro-kinetische Rauschgifte: cisapride, metoclopramide, und einige andere Rauschgifte: Bromocriptine, Cimetidine, danazol, ziehen Hemmstoffe pro-auf: ritonavir, indinavir).

Induktoren beschleunigen CYP3A4 den Metabolismus von sirolimus und reduzieren die Konzentration von sirolimus im Blut (carbamazepine, Barbiturat, phenytoin, rifabutin, rifampicin, St. John wert Vorbereitungen). Obwohl in vitro sirolimus den cytoplasmic cytochrome cytochrome CYP2C9, den CYP2C19, den CYP2D6 und den CYP3A4, die CYP3A5 Menschenlebernsysteme hemmt, gibt es keinen Grund anzunehmen, dass das Rauschgift isoenzymes in vivo hemmt (das verlangt viel höhere Konzentrationen von sirolimus als diejenigen, die mit der Verwaltung von therapeutischen Dosen beobachtet sind).

P-glycoprotein Hemmstoffe reduzieren die Ausscheidung von sirolimus von Darmzellen und vergrößern seine Konzentration.

Grapefruitsaft betrifft CYP3A4-vermittelten Metabolismus, und deshalb wird sein Gebrauch nicht empfohlen.

HMG-CoA Reduktasenhemmstoffe, fibrates: Sollte die Zeichen von rhabdomyolysis sorgfältig kontrollieren.

Spezielle Instruktionen. Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit der relevanten Erfahrung in transplantology ausgeführt werden.

Es ist nur für die mündliche Verwaltung beabsichtigt.

Es gibt Erfahrung im Vorschreiben sirolimus gleichzeitig mit cyclosporine, azathioprine, mycophenolate mofetil, GCS und cytotoxic Antikörpern. Der Gebrauch in der Kombination mit anderen immunosuppressive Rauschgiften ist ungenügend studiert worden, und der Gebrauch von sirolimus in Patienten mit der hohen immunologischen Gefahr des Pfropfreisverlustes ist auch schlecht studiert worden.

Die verfügbaren Daten sind ungenügend, um den aktuellen Gebrauch des Rauschgifts in Kindern und Jugendlichen zu empfehlen.

In Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit ist es notwendig, Cmin sirolimus im Blut sorgfältig zu kontrollieren.

Es wird nicht empfohlen, gleichzeitig mit starkem inducers (eg rifampicin, rifabutin) oder Hemmstoffe (eg ketoconazole) vom cytochrome CYP3A4 System als Verwalter zu fungieren, wenn der Vorteil der Therapie die Gefahr nicht überschreitet, die mit der möglichen Wechselwirkung vereinigt ist (eine besonders sorgfältige Kontrolle von Cmin sirolimus im Blut ist zur gleichen Zeit Die Ernennung von inducers oder Hemmstoffe des cytochrome CYP3A4 Systems, und nach der Unterbrechung ihrer Verwaltung erforderlich).

Die Zunahmenempfänglichkeit von Immunodepression für Infektionen (einschließlich opportunistischer Infektionen und Sepsis, die zu Tode führt), kann die Entwicklung von lymphoma und anderen bösartigen Krankheiten besonders der Haut verursachen (Aussetzung vom Sonnenlicht, und UV-Strahlung sollte durch den Gebrauch der Schutzkleidung und den Gebrauch von Tan mit einem hohen Grad des Schutzes beschränkt werden).

Patienten, die antimikrobische Prophylaxe nicht erhalten haben, haben Fälle der Lungenentzündung beschrieben, die durch Pneumocystis carinii verursacht ist (Verhinderung sollte innerhalb der ersten 12 Monate nach Versetzung durchgeführt werden).

Die Prävention der CMV-Infektion wird empfohlen, innerhalb von 3 Monaten nach Versetzung (besonders in Patienten mit einer vergrößerten Gefahr seiner Entwicklung) durchgeführt zu werden.

Während der Periode der Behandlung ist es notwendig, die Konzentration von lipids im Blut zu kontrollieren (die Ernennung von sirolimus wird durch eine Steigerung von Cholesterin und TG im Serum begleitet, das Rauschgiftkorrektur verlangen kann). In Patienten mit feststehendem hyperlipidemia muss das ganze Pro und Kontra vor der Startbehandlung einschließlich sirolimus gewogen werden. Ähnlich ist es notwendig, die Durchführbarkeit der Verlängerung der sirolimus Therapie in Patienten mit der strengen Ebbe hyperlipidemia zu bewerten. Wie man gezeigt hat, ist eine begrenzte Zahl von Patienten in der Kombination mit HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffen und / gut geduldet worden, oder fibrates (kontrollieren sorgfältig das Äußere von Zeichen von rhabdomyolysis und anderen Nebenwirkungen von lipid-sinkenden Rauschgiften).

Mit der gleichzeitigen Ernennung mit cyclosporine ist es notwendig, Nierefunktion zu kontrollieren (in Patienten mit hypercreatininaemia, die passende Korrektur der Therapie ist erforderlich). Mit der gleichzeitigen Ernennung mit anderen Rauschgiften, die nephrotoxicity haben, muss Sorge genommen werden.

Patienten haben mit cyclosporine behandelt, und sirolimus seit mehr als 3 Monaten hatte ein höheres Serum creatinine Konzentration und ein niedrigerer CC als diejenigen, die mit cyclosporine in der Kombination mit azathioprine behandelt sind (nachdem ein erfolgreicher ciclosporin Abzug, eine niedrigere creatinine Konzentration und ein höherer QC im Vergleich zu Patienten beobachtet wurden, die weitergemacht haben, Erhalten cyclosporin). Bis weiter klinische Daten verfügbare, dauernde gleichzeitige Verwaltung von cyclosporine sind und sirolimus für die Wartungstherapie nicht empfohlen wird.

Es gibt keine überzeugenden Daten auf der Möglichkeit, sirolimus in Schwangerschaft zu verwenden. Experimentelle Studien haben den Embryo - und fetotoxicity von sirolimus gezeigt (es sollte während Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer in Fällen, wo es absolute Anzeigen für seinen Gebrauch gibt, sollte zuverlässige Schwangerschaftsverhütung während der Therapie und seit 12 Wochen nach seiner Beendigung verwendet werden).

Es ist nicht bekannt, ob sirolimus excreted in Frauenbrustmilch ist (da es möglich ist, Nebenwirkungen in Kindern zu entwickeln, wenn es notwendig ist, das Rauschgift während der Laktation vorzuschreiben, sollte Stillen angehalten werden).

Wenn versorgt, im Kühlschrank kann die Lösung ein bisschen bewölkt werden (wenn das vorkommt, erlauben Sie der Lösung, bei der Raumtemperatur zu stehen, dann freundlich wanken, die Anwesenheit des Dunsts betrifft die Qualität des Produktes nicht).

Optimale Therapie verlangt Kontrolle der sirolimus Konzentration in allen Patienten: Als co-administered mit cyclosporine, der Mehrheit von Patienten, die 2 Mg von sirolimus 4 Stunden danach cyclosporine erhalten, Cmin sirolimus im ganzen Blut 4-12 ng / ml war. Die Konzentrationen von sirolimus im ganzen Blut sollten besonders sorgfältig in den folgenden Gruppen von Patienten bestimmt werden: in Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit, mit der gleichzeitigen Verwaltung von starkem inducers oder den Hemmstoffen der microsomal Oxydation, sowie nach der Vollziehung ihrer Verwaltung, sowie mit der Dosisverminderung oder cyclosporin Abschaffung.

Um Konzentrationsschwankungen zu minimieren, muss sirolimus zur gleichen Zeit (4 Stunden nach der Verwaltung von cyclosporine) entweder mit dem Essen oder zwischen seinen Mahlzeiten genommen werden. Es ist ratsam, die syrrolim Dosierungsregierung zu ändern, die auf mehr als einem Entschluss von Cmin gestützt ist, gemessen nicht früher als 5 Tage nach der letzten Änderung in seiner Dosis.

Danach cyclosporine Abzug, empfohlener Cmin von sirolimus im Blut, das durch die chromatographic Methode gemessen ist, sollte im Rahmen 12-20 ng / ml sein. Cyclosporine hemmt den Metabolismus von sirolimus, wenn es abgeschafft wird, weil die Intensität der microsomal Oxydation genest, wird die Konzentration von sirolimus abnehmen. Durchschnittlich sollte die Dosis von sirolimus danach cyclosporine Abzug 4-fach vergrößert werden: die Abwesenheit der pharmacokinetic Wechselwirkung (2-fache Zunahme) und eine Steigerung des Bedarfes an immunodepression danach cyclosporine Abzug (2-fache Zunahme). Die Rate der Steigerung der Dosis von sirolimus sollte der Rate des ciclosporin Abzugs entsprechen.

Empfohlene Konzentrationen von sirolimus im ganzen Blut basieren auf erhaltenen Daten mit chromatographic Methoden (UV oder Masse spectrometric Entdeckung verwendend), die etwa um 20 % niedriger sind als jene das erhaltene Verwenden des Enzyms immunoassay (der Vergleich von Konzentrationen hat in Literaturquellen berichtet, und In einem spezifischen Patienten kann nur ausgeführt werden, wenn die Veröffentlichungen erschöpfende Auskunft über die verwendete Methode der Analyse geben).

Wenn man die Dosierenregierung von sirolimus, nicht nur die Kontrolle der Rauschgiftkonzentration, sondern auch die klinischen Zeichen / wählt, werden Symptome, die Ergebnisse der histological Überprüfung und der Labordaten in Betracht gezogen.