Peptide Protein Neurotoxins

Chemiker Dr Doping erzählt über das Giftzulagekegelschalentier neurotoxins folgen den Empfängern und dem Computermodellieren von Rauschgiften. Wie das schwarze Mambagift in der Schaffung von Analgetika helfen kann? Die gefährlicheren Muschelnkegel? Wie sind die Möglichkeiten, um Arzneimittel durch die offene Abschirmung in silico zu machen?

Die Trennung von neurotoxins auf peptide und Protein ist sehr bedingt. Wenn wir auf der Grenze sind, wird es einen polypeptide, und nicht immer leicht genannt zu sagen, es ist ein Toxin oder Protein. Zum Beispiel manchmal hat ein kleines Protein Insulinprotein, manchmal genannt einen polypeptide genannt. Protein neurotoxins von Schlangengiften - das sind kleine Proteine von 60-75 Aminosäurenrückständen. Was interessiert sich sie? Das ist ein sehr haltbares Molekül. Wie wird das erreicht? Jedes Toxin enthält mindestens vier Disulfidobligationen, d. h., um das Molekül zwischen cystine Rückständen, und in einigen Fällen, und ein fünftes Disulfidband zu verändern. Das ist, was durch die hohe Starrheit von Toxinen erreicht wird.

Im Allgemeinen, zurzeit verfügbare Kristallstrukturen von Toxinen, Kernkernspinresonanzenstrukturen. Sie werden drei geschlungene Toxine genannt, weil, auf die dreidimensionale Struktur schauend, als ob die drei Schleifen oder drei Finger (der genaue englische Begriff - Drei-Finger-), d. h. Drei-Finger-Toxine gesehen werden kann. Außerdem ist diese Installation für Proteine typisch, die eine Vielfalt von Funktionen durchführen. In jenen denselben Giften von Schlangen, Kobras zum Beispiel, enthält die Struktur, Sie schauen auf sie - als ob ein und dasselbe Protein wie die Zielhandlung oder völlig verschieden, und einige von ihnen den nicotinic Azetylcholinempfängern, genannt Alpha-Neurotoxins folgt, und sie gespielt haben, hat eine entscheidende Rolle für vor mehr als vierzig Jahren - geholfen, die ersten nicotinic Azetylcholinempfänger in der individuellen Form hervorzuheben. Die Proteine derselben Struktur, Drei-Finger-Toxine hemmen Azetylcholin sofort. Proteine, die dieselben vier Disulfidobligationen haben, werden mit so genannten muscarinic Empfängern und so weiter und so weiter reagiert.

Diese Toxine wurden nicht interessiert oder voriges Material. Artikel für das Jahr 2012 die französische Gruppe der Professor von Lazdunskogo vom Gift der schwarzen Mamba teilt einen Drei-Scharniere-neurotoxin zu, wird es mambalgin genannt. Es hat erstaunliche Genauigkeitsblöcke einer unserer Empfänger - ein saurer Ionskanal (englisches Akronym - ASIC). Warum ist es wichtig? Weil es einer der wichtigsten von nociceptive Empfängern ist, trägt es den Schmerz. D. h. dieser mambalgin setzt das Thema für die Schaffung eines neuen Analgetikums, und die Franzosen tun es ganz aktiv. Ich war dort kürzlich, angezogenes sogar mächtiges singapurisches Unternehmen, um solch ein Rauschgift zu entwickeln. Es sind drei geschlungene Proteintoxine.

Es gibt eine andere Klasse von sehr interessanten Toxinen kann einen peptide neurotoxins Gegenwart in toxischen Muschelnkegeln sicher genannt werden. Sehr schöne Muscheln, ich erinnere mich sogar hatte ein Bild einer solcher Schale - das Anziehen von Rembrandt. Wofür sich sie interessieren? Jetzt sagen sie, dass in den Giften von Schlangen und diese Seeweichtierkegel vergiftet, enthalten - ich gebrauche den Begriff - kombinatorische peptide Bibliotheken. Warum und wie ist der Name? Zum Beispiel, diese Weichtierkegel ungefähr eintausend Arten, wird das Gift nicht jeder untersucht, aber für viele dieser Studien, diese sind bereits gehalten worden, und es wird gezeigt, dass das aus jeder Giftordnung mindestens 50-100 neurotoxic peptides bemerkenswert sein kann.

Wenn Sie Multiplikation ausgeben werden, bekommen wir eine riesige Sammlung von Zusammensetzungen. Und es wird nicht nur von der ganzen Welt viele Jahre lang, organischen Zusammensetzungen gesammelt, und sie haben diese Schalentier ist immer ein und dieselbe Absicht - sie müssen ihre Beute unbeweglich machen. D. h. diese kleinen peptides folgen dem Nervensystem, unbeweglich zu machen, Schmerz verursachend und manchmal sogar angenehme Gefühle des Opfers verursachend, irgendwelche anderen Toxine erleichtern Schmerzwirkung - ist eine Kombination von Toxinen, die unbeweglich machen und schmerzhafte Effekten erleichtern. D. h. Sie wissen vollkommen gut, dass es enorme Gelegenheit ist, um Rauschgifte zu entwerfen. Dieselbe Vielfalt des in verschiedenen Gebieten lebenden Schalentiers hat verschieden, wollen wir, "Nahrungs"-Einstellungen sagen: Einige essen kleinen Fisch, anderen - Würmer und so weiter und so weiter. Entsprechend wird jedes Weichtier, jede Art sein eigener Satz von Toxinen, der es genau ist, zur Verfügung gestellt und Ungleichheit.

Einspritzung von Cyanocobalamin - ist für die DNA-Synthese notwendig.

Was interessanter ist, gibt es verschiedene Klassen von Empfängern, zum Beispiel sind Empfänger, die Ionskanäle, die so genannten ligand-kontrollierten Ionskanäle als nicotinic Empfänger, Nikotin oder Azetylcholin sind, zum Empfängermolekül gekommen, hat den Kanal geöffnet, ist ionische gegangene Ströme gegangen, und so weiter fungierend. Es gibt so genannte Stromspannungs-Gated-Kanäle - haben kein chemisches Signal: Änderungsmembranenpotenzial und die Kanalanfänge. Und eine riesige Klasse von Empfängern, die auf ihren Kanälen sind, ist den Empfänger - rhodopsin nicht zurzeit vertretend ist in unseren Augen ist der adrenergic Empfänger und so weiter und so weiter.

In verschiedenen Giften haben Schalentierkegel Toxine, die auswählend finden und blockieren, und in einigen Fällen Handlung bestimmten Empfänger aktiviert.

Und übrigens sind conotoxins sehr bemerkenswertes Beispiel: Es sind nicht nur die Werkzeuge, einige von ihnen sind bereits Rauschgifte. Das erstaunlichste Ding conotoxin selbst von einer der Mollusken, die Kalziumskanal bereits 2004 handeln (war es die Entscheidung der US-Verwaltung auf dem Gebrauch von Rauschgiften), ist in der Klinik als ein Analgetikum am stärksten. Das ist natürlich nicht Tablette, die kommen und an der Apotheke kaufen wird, weil es in strengen Fällen von Krebspatienten und dem Stellen davon direkt ins Rückenmark verwendet wird. Aber all das ist in der Klinik gut gelaufen, und er hat einen riesigen Vorteil - sie verursacht keine Morphiumshingabe, die er als das Morphium nennt. Und so viele conotoxins werden als potenzielle schmerzlindernde Agenten entwickelt, viele sind in der ersten Stufe von klinischen Proben, einigen für das zweite. Außerdem, die verschiedene Zielhandlung. Zum Beispiel wird einer von conotoxins als ein mögliches antiepileptisches Rauschgift geprüft. (Cogitum, Piracetam und Noopept sind für den Verstand gut).

Ich über diesen Bereich bin leicht und angenehm zu sprechen, weil unser Laboratorium eine der Führung in der Welt ist. Und die erste Kristallstruktur von conotoxin in einem Komplex mit einem potenziellen Ziel mit Azetylcholin wurde verbindliches Protein von uns in der Zusammenarbeit mit der holländischen Kristallographie gemacht. So geht die Arbeit weiter, in unserem Laboratorium ist das Design von neuem conotoxins, in dem wir versuchen, seine potenzielle schmerzlindernde Tätigkeit zu vergrößern. So gehen diese Studien weiter. Und das ist das bemerkenswerteste Beispiel, wenn eine bestimmte Klasse von Toxinen zu ziemlich realistischen echten Rauschgiften führen kann.

Hier im Schaffen von Arzneimitteln, mit neurotoxic peptides anfangend, gibt es einen sehr fruchtbaren Boden. Es gibt Kristallstrukturen von Azetylcholin verbindliches Protein, ich habe bereits erwähnt, nicht nur mit conotoxins und kann mit traditionellen Zusammensetzungen, Nikotin vereinigt werden, Empfänger mit tubocurarine aktivierend, welche Empfänger blockiert werden, d. h. es eine ganze Tafel von potenziellen Zusammensetzungen gibt, die vergrößern oder Wirksamkeitsempfänger vermindern. Außerdem ist es für beide wichtig. In Alzheimerkrankheit ist wichtig, um eine spezifische Tätigkeit des nicotinic Empfängers - Empfängeralphas 7 - im Gehirn und in Krebs zu vergrößern, es ist notwendig, denselben Empfängersubtyp zu blockieren, der im Immunsystem gelegen ist. Deshalb gerechtfertigt solches bidirektionales Design und Agonist-Zusammensetzungen, so genannte positive Modulatoren, die Empfänger erhöhen, machen ihn aktiver, und wichtiger, der die Rolle einer weichen Bremse spielt. Das ist alles sehr wichtig.

Und hier wieder, sehr guter Gebrauch von modernen Computersimulierungsmethoden, d. h. Methoden in silico, weil es eine reiche Basis von crystallographic Daten gibt. Das erlaubt zum Beispiel, den ersten Test zu halten, der sich in silico, prikinuv auf dem Computer filmen lässt, ob es eine Verbindung ist, um mit dem Empfänger aufeinander zu wirken, oder nicht, hat das am meisten potenzielle ausgewählt, sie werden synthetisiert, es ist möglich, die echte Wechselwirkung zu überprüfen. Und dann gibt es den folgenden Zugang, bereits ist für die erste Phase des Fehlers und so weiter verantwortlich gewesen. Das ist eines der klarsten Beispiele einer Kombination von crystallographic Daten, häufig auf die Musterzusammensetzungen - nicht am vollen Empfänger und seinem Bruchstück, seinem Gebiet - und den Gebrauch der Computersimulation hinauslaufend, um das Daten zu übertragen, um zu verstehen, wie genau eingeordnete Topografie, verbindliches Gebiet des wahren spezifischen Empfängersubtyps und Medikamente genau unter diesem Subtyp gemacht werden sollten.