FAQ: Membran - Antibiotika

6 Tatsachen über den Bakterienwiderstand gegen Rauschgifte, und wie man dieses Problem behebt.

Eines der drückenden biomedizinischen Probleme zurzeit das Problem des Widerstands von pathogenen Bakterien zu den Rauschgiften, mit denen sie versuchen sich zu befassen, d. h. gegen Antibiotika widerstandsfähig sind. Das Problem ist lange bekannt gewesen, seitdem Antibiotika erst waren, und bis jetzt es nicht gelöst worden ist. Leute versuchen, neue, wirksamere Rauschgifte zu finden und zu entwickeln, die mit Bakterieninfektionen kämpfen werden, aber die Bakterien sind hinten nicht weit: Sie haben gelernt, sich anzupassen und ziemlich gleich in Bezug auf die kürzlich geschaffenen Rauschgiftzusammensetzungen gesund zu sein.

• 1. Lösungen dieses Problems

Wie hier den Methoden der Computersimulation helfen kann? Na, tatsächlich sprechen wir über eine Computersimulation? Die Tatsache, dass es ein Verstehen gab, die mit Bakterieninfektionen kämpfen, kann nicht einfach, die Wirkung der Bakterienprozesse auf dem Genomniveau durch die Anpassung, zum Beispiel, der Arbeit von Enzymsystemen störend, die häufig in den letzten Jahren verwendet werden. Wir wissen, dass es eine komplette große Gruppe von so genannten antimikrobischen peptides gibt, die die Membranenformenbakterien darin Defekte, Poren betreffen, und so die Membran durch osmotischen Stoß, auf Grund dessen, dass der verwelkende Unterschied in der Konzentration von verschiedenen Ionen in Bakterien- und Außenzellen stirbt. Das ist alle traditionellen Annäherungen und akademische Laboratorien, und pharmazeutische Gesellschaften arbeiten, um solche Rauschgifte zu verbessern. (Zum Beispiel Meldonium).

Aber wegen des Widerstands bleibt ein Problem, Sie müssen nach neuen Wegen suchen. Und einer von ihnen soll sehen, wie die Bakterien selbst mit dieser Aufgabe fertig werden, weil ihr Bakterienleben, sie gezwungen werden, um das Überleben zu kämpfen, und sie nicht isoliert werden und, und umgeben durch andere Beanspruchungen leben, die häufig aggressiv und gegen sie feindlich sind. Und diese unerwünschten Nachbarbakterien im Laufe der Evolution zu bekämpfen, haben wir mehrere interessante Techniken entwickelt und mehrere interessante Moleküle synthetisiert, die tatsächlich sorgfältig schauen müssen. Diese Moleküle sind sehr wirksam und sind sehr starke Antibiotika. Seit langem war es bekannt, dass viele Bakterien diese Zusammensetzungen erzeugen, aber die Mechanismen der Handlung dieser Zusammensetzungen sind noch in vieler Hinsicht unklar. D. h. hier ist es notwendig, am molekularen Niveau zu verstehen, warum diese Verbindungen sehr gut sind, und viele der erscheinenden synthetischen Rauschgiftzusammensetzungen, um mit den Bakterien zu kämpfen, entweder nicht sehr wirksam sind oder Bakterien, finden eine Gelegenheit, sich an sie anzupassen.

• 2. Über lantibiotics

Eines der Projekte gerade wird unser Laboratorium und durch den Computer verbunden, um zu versuchen, das Prozessverhalten von Molekülen zu modellieren, die von Bakterien erzeugt sind, die im Stande sind, Bakterienzelltod herbeizuführen. Als ein Gegenstand der Forschung haben wir den so genannten lantibiotics gewählt. Das ist ein ziemlich ungewöhnlicher peptideZusammensetzungen, weil sie nicht nur der kanonischen Aminosäurenrückstände bestehen, die, wie wir wissen, es zwanzig Typen gibt, sondern auch ganz modifizierte Aminosäurenrückstände enthält, werden d. h. chemische Sonderstruktur chemisch modifiziert. Häufig ist diese Ringstruktur, die solch ein lantibiotic Molekül ist, eine Folge von mehreren Makrozyklen verschieden von herkömmlichem geradlinigem antibakteriellem peptides. Der berühmteste vom lantibiotic ist nisin. Dieser peptide lantibiotic, der lange zum Beispiel in der Nahrungsmittelindustrie als ein Antibakterienzusatz verwendet worden ist. Es ist Menschen völlig harmlos, aber einige Arten von Bakterien töten sehr effektiv. Die Zusammensetzung wird seit langem verwendet, aber der Mechanismus der Handlung von nisin am molekularen Niveau ist noch immer nicht klar. Es ist bekannt, dass das Handlungsziel lantibiotic Molekül von Nisin der so genannte lipid-II in der Zusammensetzung der Bakterienmembran ist. D. h. es ist nicht einfach sammeln auf der Bakterienmembran und den Formen darin einige Poren und Defekte an, und es erkennt spezifisch sehr effektiv auf der Oberfläche von Bakterienmembranen an er hat Zusammensetzung gewünscht, die das Ziel genannt wird. Lipid-II Moleküle sind genau solch ein spezifisches Ziel. Molekül von Lantibiotic hat mit dem lipid-II und den Blöcken seine Operation vereinigt.

• 3. Auf der Wirkung von lipid-II und den Todesursachen der Bakterien

Die Tatsache dass der lipid-II - ein Molekül, das den polaren Teil enthält, der aus zwei Kohlenhydratrückständen besteht: kleines peptide Bruchstück und ein langer hydrophober Schwanz, der "Anker" für das Molekül in der Membran. D. h. sein Molekül wirkt mit den polaren Hauptgruppen von lipids aufeinander, und sein hydrophober Schwanz ist in der Membran dicker. Dieses Molekül wird an der Synthese der so genannten Zellwand (glycocalyx) beteiligt, es den inneren Bestandteilen der cytoplasmic Bakterienmembranenoberfläche zur Aussenfläche übertragend. Und wenn lipid-II stören, stirbt die Bakterie, weil es ihre Zellwände nicht synthetisieren kann und wehrlos wird.

In unseren Studien haben wir versucht zu verstehen, wie das lantibiotic Molekül sein Ziel lipid-II in der Bakterienmembran anerkennt. Das Problem besteht darin, dass das lipid-II Molekül, das durch eine Vielzahl anderer lipid Moleküle umgeben ist, und die auch beladen werden und polare Gruppen in ihren Eigenschaften und scheinen würden, in der Nähe davon zu sein, ein Molekül des lipid-II hat. Folglich war es notwendig, ein Experiment im Computer, wenn verschieden, herauszufinden, als eine Membran, die in der Zusammensetzung des Ziels, des lipid-II, vom Diaphragma, in der kein solch ein Ziel da ist. Experimente tun noch nicht möglich. Die meisten, die - mittels der Atomkraftmikroskopie möglich sind, Images einer Membran zu erhalten, schauen im Allgemeinen, der nicht am molekularen Niveau ist. Hier, anscheinend, ist es eine Frage, dass lantibiotic Molekül einige Eigenschaften anerkennt, die eine molekulare Skala haben. Wie oben erwähnt können sogar die modernsten experimentellen Annäherungen nicht die Situation klären, um so Forschern zu helfen, Methoden des Computermodellierens zu kommen.

• 4. Wie lipid-II Membran betrifft

In unserem Laboratorium haben wir große Anstrengungen gemacht, die Struktur und Dynamik von Membranen zu studieren, die Bakterienmembranen nachahmen. Diese Mustermembranen wurden Zielmolekül eingebettet, das - lipid Molekül-II wird studiert. Und es hat sich erstaunliches Ding erwiesen: Das lipid-II Molekül ist wirklich viel Änderungen die Eigenschaften der Umgebungsmembran, Änderungen lokal. Das ist, was wir für Ihren Computer entworfen werden. Es, hat natürlich, einen Supercomputer genommen, weil das System Hunderttausende von Partikeln und das notwendige Zeitdynamikmodellieren (Hunderte von Nanosekunden und Mikrosekunden) enthält. Außer der Membran muss hydratisiert werden, weil das Wassermolekül auch stark die Eigenschaften der Membran und in der Membran des Zielverhaltens beeinflusst. So wurde sehr kompliziertes supramolecular System in den Berechnungen verwendet. Das Ergebnis ist: Eine Membran, die aus lipid-II zusammengesetzt wird, benimmt sich auf eine ungewöhnliche Weise. In der Nähe von lipid-II Molekülen gibt es eine interessante Eigenschaft: Es schafft um sich einen Bereich, der durch seine physischen und chemischen Eigenschaften, die davon verschieden sind, was in der unbeeinträchtigten Membran ist, die kein Ziel ist. Außerdem ist die Dynamik des Verhaltens dieses lipid-II in der Bakterienmembran sehr ungewöhnlich, d. h. es gibt Bereiche, Hügel und Täler, wenn bildlich, in der Nähe vom Molekül lipid-II sagen. Und sie sind auf ihren hydrophoben und dynamischen Eigenschaften unterscheiden sich außerordentlich von der freien Membran.

• 5. Eigenschaften des Verhaltens des Antibiotikums und der Membran

Als wir gesehen haben, dass in der Membran eine Störung hier, und mit ziemlich spezifischen Eigenschaften in Bezug auf amphiphilic, und in Bezug auf die Struktur und das dynamische Verhalten schafft, haben wir entschieden, dass es diese Eigenschaft der Membran in der Nähe von der Position des lipid-II ist, ist ein Schlüssel. Molekül von Lantibiotic, die selbst auch amphiphilic sind (d. h. sie werden polare und nichtpolare Teile im Raum getrennt), erkennt lipid-II - ein Ziel an, mit dem sie geboren werden müssen, ist es auf der Grundlage von diesem Muster, das in der Membran vorkommt. Wir haben einfach versucht zu verstehen, aber was, tatsächlich, ungewöhnlich im Verhalten von lipid-II Molekülen und dem Unterschied zwischen der Membran, die ein Ziel von demjenigen hat, in dem dieses Ziel nicht ist. Außerdem mussten wir uns belaufen, wie man auf veranlasstes lantibiotic Molekül zielt.

• 6. Forschungsperspektive

Die folgende Herausforderung ist das: Nehmen Sie einen großen Satz von Zusammensetzungen, solcher lantibiotic (aber einfacher in der chemischen Synthese und kleiner als natürlicher lantibiotic, den sie dann effizient erzeugen konnten), und sehen, wie die so genannte "molekulare Falle" - Prototypen der zukünftigen Antibiotika - mit seinem Ziel in der Membran bindet.

Weiter geht der Optimierungsprozess (Verbesserung) dieser Fallen, um maximale Leistungsfähigkeit, d. h. die verbindliche Konstante (Sympathie) und die höchste Selektivität zu erreichen. Es ist auch wünschenswert, dass diese Moleküle Falle oder zukünftiges Medikament, Antibiotika, waren für die Handlung auswählend, dass sie nur bestimmte Beanspruchungen von pathogenen Bakterien töten, aber berühren die anderen Beanspruchungen nicht, die nützlich sein können.

Aber es ist alles, um zu kommen. Mindestens jetzt ist es klar, dass wir auf der richtigen Spur und dem ersten Teil des Problems sind, das die primäre Zielanerkennungstat lantibiotic in der klaren Membran definiert. Ich glaube, dass das Ergebnis sehr interessant ist und die Zukunft auch viel versprechend aussieht. Natürlich sprechen wir darüber in einem Jahr nicht, oder zwei wird ein neuer antimikrobischer zusammengesetzter Markt sein. Aber, mindestens, werden wir uns mit den molekularen Mechanismen der Handlung von neuen Molekülen befassen.