FAQ: G-Protein hat Empfänger verbunden (GPCR)

7 Tatsachen über die größte Familie von Empfängern

G-Protein-Coupled-Empfänger (von den englischen G-protein-coupled Empfängern, GPCR.) sind die größte Familie von Empfängern in den Genomen von den meisten Organismen, die für drei des fünf "klassischen" Sinns von Menschen und der meisten Tiere und vieler Warnungssysteme im Körper verantwortlich sind. Sie sind ungefähr 50 % von vorhandenen Rauschgiften, aber ihr therapeutisches Potenzial beginnt gerade sich zu gewöhnen.

• 1. Bis die Nichtfachmänner des Herbstes 2012 kein Wort gehört haben - hat G-Protein Empfänger verbunden. Es sind jetzt auf jedermanns Lippen. Kurz gesagt, der Nobelpreis in der Chemie 2012 hat den Robert Lefkowitz und Brian Kobilka "für Studien von G-protein-coupled Empfängern" empfangen. Lefkowitz gegen Ende der 1960er Jahre hat den ersten Vertreter der Familie - Beta-Adrenoceptor geöffnet, und später hat sein Apostel Kobilka das Gen dieses Empfängers identifiziert, und hat Ähnlichkeiten mit einem anderen, Protein anscheinend ziemlich ohne Beziehung - der Photoempfänger rhodopsin, gelegen in der Netzhaut des Auges gefunden und erlaubt uns zu sehen. Es war ganz eine kühne Entscheidung - um diese und noch viele Empfänger in derselben Familie zu verbinden. Noch viel später wurde es bestätigt, dass sie eine allgemeine Raumstruktur haben.
  
  2007 hat Kobilka Triumph erreicht - die genaue Raumstruktur des β2-adrenergic Empfängers wurde erhalten. Das hat sich erwiesen, sehr schwierig zu sein, zu tun - GPCR-Empfänger haben eine völlig neue Methode verlangt, um für die Röntgenanalyse passende Kristalle zu erhalten. 2011 hat er gesagt, dass "der letzte Schliff" zu seinen vielen Jahren der Arbeit - gezeigt hat, wie der aktivierte in der Zellmembran gelegene Empfänger, mit G-Proteinen aufeinander wirkt, die "unter" der Membran (im Zytoplasma) gelegen sind.
• 2. Warum ist es wichtig zu wissen, dass GPCR-Empfänger - ein Membranenprotein, und was ist in der Zellmembran so speziell?
  
  Die Membran - ist die Hauptschale des Lebens, weil kein lebender Organismus ohne es nicht auskommen kann. Sogar viele Viren, über die sie noch möglich sind, zu streiten, lebend, oder nicht, haben eine Membran. Die Tatsache, dass es die "innere Welt" der Zelle und des Rests des Raums teilt, die wichtigsten Reaktionen erlaubend, findet in einem sehr beschränkten Raum statt ist abhängig davon relativ klein, was ringsherum geschieht. Zwischenzellkommunikation, den Zellen erlaubend, eine Gemeinschaft (in Bakterien) oder Organismen (von mehrzellularem eukaryotes) zu bilden, basiert auch auf der Membran. Das ist nicht nur ein halbdurchlässiger Film von lipids und komplizierte Hybride des lipid bilayer und des "Schwimmens" in seinen Membranenproteinen - Ionskanäle, Empfänger und andere. Ein Drittel des Proteins im Körper - Diaphragma.
• Jedoch, Membranenproteine, um die wirkliche Kompliziertheit im Gegensatz zu kugelförmigen Proteinen, wohl erzogenem "Gefühl" der Lösung zu studieren. Insbesondere um zum GPCR-Empfänger ich die richtige Gestalt habe und richtig arbeitend, muss es in der Membran gelegen werden. Seit langem war es der Stolperstein in der Studie der Struktur der G-protein-coupled Empfänger: Im Käfig ihres sehr kleinen, und deshalb ist es notwendig, sie zu erhalten und in Biotechnikanwendungen zu erforschen, wo ernste Schwierigkeiten im Erreichen (des Ausdrucks), und der Lieferung zur membranenähnlichen Umgebung und der Proteinlieferung "Kristall" entstehen, der für die Röntgenanalyse und Interpretation der Beugungsdaten erforderlich ist.
  
  Ein wichtiger Durchbruch in der Strukturbiologie des GPCR-Empfängers hat geschafft, unseren Landsmann Vadim Cherezov zu machen, der in der Kollaboration mit Kobilka 2007 im Stande gewesen ist zu kommen, hat ein Kristall genetisch Variante des .beta.2-adrenergic Empfängers, mit einer Kubikphase lipid Technologie konstruiert. Seit dieser Methode gewesen angenommen von vielen Laboratorien um die Welt.
• 3. Die Membranenumgebung bestimmt, wie Membranenproteine eingeordnet werden: Es gibt Bruchstücke der Proteinketten sind hydrophob (d. h., vor Wasser "erschrocken" und "lieben", mit nichtpolaren Molekülen - wie Membran lipids zu kommunizieren). Außerdem sind sie im α-helix gepackt, zum Flugzeug der Membran grob rechtwinklig. GPCR-Empfänger enthalten sieben solche Segmente, und deshalb der Struktur ähnelt einer "Schlange", die sieben Kurven macht, um die Membran zu durchqueren.
  Diese Tatsache hat Kobilka in seiner Zeit am Gedanken veranlasst, dass adrenoceptor und ein Photoempfänger der Netzhaut - Rhodopsin - die allgemeine Struktur haben: Die genetischen Folgen dieser Proteine analysierend, hat er diese dieselben sieben Ketten von hydrophoben Aminosäurenrückständen in beiden Empfängern entdeckt. Interessanterweise, wenn auf den ersten Blick der Struktur dieser Empfänger sehr ähnlich ist, antworten auf eine breite Reihe von chemischen und physischen Signalen.
• 4. Die G-protein-coupled Empfänger sind drei Hauptfamilien:
  
  1. Familie von Rhodopsin (A): Hier schließt den Photoempfänger rhodopsin und die Empfänger von Monoaminen (epinephrine, muscarinic, dopamine, Histamin, serotonin), peptides (angiotensin, bradykinin, chemokines, opioids, neuropeptides), Hormone, cannabinoids, sowie Gestank (ungefähr 300 dieser Empfänger) ein. Solcher, wie Neiromidin (Ipidacrine), Adrenalin (Epinephrine) Einspritzung, Dexamethasone sind.
  
  2. Familie von Secretin (B) Empfänger: diese Empfänger neuropeptides wie calcitonin, glucagon, Wachstumsfaktoren und das andere Absondern.
  
  3. Empfängerfamilie von Glutamate (C): Die Aminosäure glutamate Empfänger (ein "Fleisch habend, schmecken"), und andere Geschmackempfänger sowie Empfänger von Kalziumsionen.
  
  Ganz im menschlichen Erbgut enthält fast eintausend Gene von GPCR-Empfängern, was bedeutet, dass ein in zwanzig Protein in unserem Körper - es gerade solch ein Empfänger ist.
• 5. Einer der am meisten gut studierten vom G-protein-coupled Empfänger ist ein Retinalphotoempfänger rhodopsin unsere Augen. In der Höhle zwischen den sieben transmembrane α-helices enthält es ein lichtempfindliches Retinalpigment, das dazu fähig ist, ein Foton zu absorbieren, und ändern Sie ihre Angleichung (die Konvertierung findet cystrans statt). Dieses anscheinend langweilige chemische Detail erlaubt uns, das Weiß (und nicht nur) Licht zu genießen: Retinal, "gerade gemachte" Änderungen die Gestalt des Empfängers, der "aktiviert" wird und beginnt, mit G-Proteinen aufeinander zu wirken (im Fall von rhodopsin, das Protein hat transducin genannt). Die Aktivierung von transducin erzeugt schließlich ein Signal zum Gehirn entlang dem Sehnerv.
• Rhodopsin - die Pigmentzellen - "Stöcke", in der Dunkelheit arbeitend, und "drehen" ein helles Licht "ab". Und doch, wie wir, dort Zellen "Kegel" wissen, der drei andere opsin, rhodopsin verbunden mit, aber verschieden in der Farbenempfindlichkeit enthält: Sie sehen blaue, grüne und rote Farben, Vision trihromatichnoe Primate definierend. Deshalb "in der Dunkelheit sind alle Katzen grau" - "färben sich" opsins arbeiten nur im hellen Licht und dem rhodopsin - am Halbdunkel.
  
  Interessanterweise wurde das erste definiert Raumstruktur ist rhodopsin (das war 2000), und nicht adrenoceptor. Jedoch wird keiner der Autoren der Arbeit in der Liste von Nobelpreisträgern nicht aufgereiht.
  Übrigens hat ein cofactor Retinal Sangiorgi Wald 1933 von der Netzhaut des Rauschgifts zugeteilt, es ist ein Produkt der Transformation des Vitamins A, das das Phänomen "der Nachtblindheit" erklärt, die wenn Vitaminmangel erscheint. Retinal - ein einzelnes Molekül, das dem Empfänger durch die chemische Modifizierung beigefügt wird (ohne einen Empfänger reagiert natürlich nicht, um sich zu entzünden). 1967 hat Wald den Nobelpreis in der Physiologie oder Medizin "für seine Forschung über die Physiologie und Biochemie der Vision" erhalten
• 6. Ohne Signal werden Empfänger in einer untätigen Form gefunden. Aus Mangel am Empfängersignal - wenn es mit dem Ligand-Aktivator oder agonist nicht vereinigt wird. Wechselweise kann der Empfänger zum ligand-inactivator oder Gegner binden. So für rhodopsin und agonist und Gegner - ist es ein und dasselbe Molekül: Retinal. Nur im dunklen Retinal ist es in der Form der GUS und einem Gegner, und das Licht wird es ins Umgestalten umgestaltet und wird agonist. So "fühlen" "sich" rhodopsin und anderer opsins leicht.
  
  Empfänger, das Signal "fühlend", wird aktiviert. Am molekularen Niveau zeigt es ein Umstrukturieren an, "innere" (cytoplasmic) Empfängerseite wird geändert, so dass es beginnt, das G-Protein anzuerkennen. G-Protein hat drei Subeinheiten gedichtet: α, β und γ. Nach dem Verbinden dem G-Proteinempfänger wird α-subunit vom Komplex getrennt und wird an das "freie Schwimmen" im Prozess gesandt, der eine Kaskade von biochemischen Reaktionen auslöst, die die Bedeutung der ganzen vorhergehenden Empfängertat ist. Ein folgender aktivierter Empfänger aktiviert G-Proteinmolekül, vielfache Verstärkung des ursprünglichen Signals, das ein einzelnes Molekül oder (ein!) Foton sein kann.
  
  Das Erreichen der Raumstruktur des β-adrenergic Empfängers in der aktivierten Form und in der Kombination mit dem G-Protein war das "letzte Stroh", nach dem sich das Nobel-Komitee dafür entschieden hat: "Alle ist es Zeit, um zu geben."
• 7. Solches Geräusch wegen des biochemischen und der Biophysical-Studienempfängerfamilie wäre nicht gewesen, wenn jene Studien nicht vorausgesehener Durchbruch in der Arzneimittellehre sind, die mit der Entwicklung von neuen von GPCR-Empfängern folgenden Rauschgiften verbunden ist. Mit der Funktionsstörung dieser Empfänger wird ein Spektrum von sehr allgemeinen Krankheiten, einschließlich Allergie, Schizophrenie, Hypertonie, Asthmas und vieler anderer Psychosen vereinigt. Sogar heute, auf der G-protein-coupled Empfängertat gemäß verschiedenen Schätzungen, ungefähr Hälfte von heutigen Arzneimitteln und dieser Zahl verspricht, stark im Licht der aktiven Strukturuntersuchungen begonnen vor mehr als 30 Jahren Kobilka und Lefkowitz zu wachsen.
  
  Die Tatsache, dass das moderne Paradigma in der Biochemie sagt, dass, die Struktur wissend, es möglich ist, in der Funktion "molekularer Maschinen" wie ein Empfänger hereinzugehen. Dieses Konzept wird vernünftiges Design von Arzneimitteln gestützt: Das Wissen, was Innen"Schloss" (Empfänger) ist, und können Sie den "Schlüssel" (Medizin) aufnehmen. Jedoch ist es notwendig, ein bisschen rosenrote Brille zu wischen: Leben ist immer mehr komplizierte Schemas (besonders Marketing), und die Entwicklung von neuen Generationen von Rauschgiften, obwohl es eine umfassende Studie von Empfängern noch erleichtert hat, kann darauf nicht reduziert werden. So werden Biologen seit langem etwas sein, um zu tun.