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Gebrauchsanweisung: Tofacitinib

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Handelsname des Rauschgifts - Jakvinus

Der lateinische Name der Substanz Tofacitinib

Tofacitinibum (Klasse. Tofacitinibi)

Chemischer Name

3 - [(3R, 4R)-4-methyl-3-[Methyl (7.-pyrrolo [2,3.] pyrimidin-4-yl) amino] piperidin-1-yl] - 3-oxopropanitrile (als Zitrat)

Grobe Formel

C16H20N6O

Pharmakologische Gruppe:

Rauschgifte von Immunosuppressive

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

M06.8 Andere angegebene rheumatische Arthritis: Aktive rheumatische Arthritis

M06.9 Rheumatische Arthritis, unangegeben: Rheumatische Arthritis; Schmerzsyndrom in rheumatischen Krankheiten; Schmerz in rheumatischer Arthritis; Entzündung in rheumatischer Arthritis; degenerative Formen der rheumatischen Arthritis; die rheumatische Arthritis von Kindern; Verärgerung der rheumatischen Arthritis; akuter Gelenkrheumatismus; rheumatische Arthritis; rheumatische Polyarthritis; rheumatische Arthritis; rheumatische Polyarthritis; rheumatische Arthritis; rheumatische Arthritis; rheumatische Arthritis des aktiven Kurses; rheumatischer periarthritis; rheumatische Polyarthritis; akute rheumatische Arthritis; akuter Rheumatismus

CAS Code

477600-75-2

Eigenschaften der Substanz Tofacitinib

Ein auswählender Hemmstoff des Janus kinase Familie (JAK), der auch eine hohe Selektivität für anderen kinases des menschlichen Erbgutes hat.

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Zitrat von Tofacitinib ist ein weißer zu gebrochen weißem Puder mit einer Wasserlöslichkeit von 2.9 Mg / ml. Die molekulare Masse von tofacitinib Zitrat ist 504.5 Da (freie Basis 312.4 Da).

Arzneimittellehre

Weisenhandlung - Immunosuppressive.

Mechanismus der Handlung

Tofacitinib hemmt JAK1,-2,-3 und in einem kleineren tyrosine kinase 2 Ausmaß. In jenen Zellen, wo JAK in Paaren, tofacitinib vorzugsweise Zeichen gegeben wird, hemmt die Nachrichtenübermittlung von heterodimeric Empfängern, die mit JAK3 und / oder JAK1 mit der funktionellen Selektivität für Empfänger vereinigt sind, Die Signale durch Paare von JAK2 übersenden. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 unter dem Einfluss von tofacitinib blockiert die Nachrichtenübermittlung durch allgemeine Empfänger, die Gammaketten für mehrere cytokines, einschließlich IL-2,-4,-7,-9,-15 und-21 enthalten. Diese cytokines führen eine Integrierungsrolle in den Prozessen von Aktivierung und Proliferation von Lymphozyten, ihrer Wirkung und Hemmung der Signalübertragung durch, die zu Modulation von verschiedenen Aspekten der geschützten Antwort führt. Außerdem läuft die Hemmung von JAK1 auf verschlechterte Signalübertragung unter der Handlung von zusätzlichem pro-entzündlichem cytokines, wie IL-6 und Gammainterferon hinaus. Bei der höheren Aussetzung von tofacitinib läuft die Hemmung der JAK2-Nachrichtenübermittlung auf Hemmung der Erythropoietin-Nachrichtenübermittlung hinaus.

Effekten von Pharmacodynamic

Die Behandlung mit tofacitinib wird durch eine dosisabhängige Abnahme im Zirkulieren von natürlichen Mördern CD16 / 56 + begleitet. Die geschätzte maximale Verminderung wird danach ungefähr 8-10 Wochen nach der Einleitung der Therapie erreicht. Die beschriebenen Änderungen werden gewöhnlich danach 2-6 Wochen nach dem Ende der Therapie aufgelöst. Die Behandlung mit tofacitinib wurde durch eine dosisabhängige Steigerung der Zahl von B Zellen begleitet. Änderungen in der Zahl von zirkulierenden T-Lymphozyten und ihren Subbevölkerungen waren gering und nicht stabil. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unbekannt. Die Änderung in Gesamtserumsniveaus von IgG,-M und-A im Laufe der 6-monatigen Behandlungsperiode von Patienten mit rheumatischer Arthritis, war Dosis klein, die unabhängig und diesem des Suggestionsmittels ähnlich ist.

Nachbearbeitung mit tofacitinib, Patienten mit rheumatischer Arthritis haben eine schnelle Abnahme im Serum C-reactive Protein (C-RB) erfahren, der im Laufe der Behandlungsperiode angedauert hat. Änderungen im C-RB Niveau, das in der Behandlung mit tofacitinib bemerkt ist, sind innerhalb von 2 Wochen nach der Unterbrechung der Therapie nicht vorgekommen, eine längere Dauer der pharmacodynamic Tätigkeit im Vergleich zu T1 / 2 anzeigend.

Pharmacokinetics

Das Profil des pharmacokinetics von tofacitinib wird durch die schnelle Absorption (Cmax charakterisiert, der innerhalb von 0.5-1 h erreicht ist), schnelle Beseitigung (T1 / 2 ungefähr 3 h) und eine proportionale Dosissteigerung der Körperaussetzung. CSS wird innerhalb von 24-48 Stunden mit einer geringen Anhäufung nach der Einnahme 2mal pro Tag erreicht.

Absorption und Vertrieb. Tofacitinib wird gut absorbiert, seine Bioverfügbarkeit ist 74 %.

Der Gebrauch von tofacitinib mit dem an Fetten reichen Essen wird durch Änderungen in AUC nicht begleitet, während Cmax in Plasma durch 32 % reduziert wird. In klinischen Studien wurde tofacitinib unabhängig von der Nahrungsmittelaufnahme verwendet.

Die Schwergängigkeit von tofacitinib mit Plasmaproteinen ist etwa 40 %. Tofacitinib bindet vorherrschend zu Albumin und bindet zum αl-acid glycoprotein nicht. Tofacitinib wird unter erythrocytes und Plasma ebenso verteilt.

Metabolismus und Ausscheidung. Die Abfertigung von tofacitinib durch etwa 70 % wird durch den Metabolismus in der Leber und durch 30 % durch die Ausscheidung durch die Nieren in der Form von unverändertem tofacitinib vollbracht. Der Metabolismus von tofacitinib wird durch den isoenzyme CYP3A4 und in einem kleineren Ausmaß durch den isoenzyme CYP2C19 vorherrschend vermittelt. In der Studie von radiolabeled tofacitinib wurden mehr als 65 % der zirkulierenden Gesamtradioaktivität durch unveränderten tofacitinib, und die restlichen 35 % durch 8 metabolites (jeder weniger als 8 % der Gesamtradioaktivität) verantwortlich gewesen. Pharmakologische Tätigkeit wird mit nonmetabolized tofacitinib vereinigt.

Pharmacokinetics in Patienten mit rheumatischer Arthritis. Es wurde gefunden, dass in Patienten mit rheumatischer Arthritis AUC, tofacitinib mit einem minimalen und maximalen Körpergewicht (40 und 140 Kg) denjenigen in Patienten mit einem Körpergewicht von 70 Kg ähnlich waren.

In ältlichen Patienten im Alter von 80 Jahren war der AUC weniger als um 5 % höher als in Patienten im Alter von 55 Jahren.

In Frauen ist der AUC von tofacitinib um 7 % niedriger als dieser von Männern.

Die Daten erhalten haben auch keine bedeutenden Unterschiede (<5 %) im AUC von tofacitinib in Patienten von Caucasoid, negerartigen und asiatischen Rassen gezeigt.

Eine fast geradlinige Beziehung zwischen Körpergewicht und Vd wird bemerkt, der zu höherem Cmax und niedrigerem Cmin im Plasma in Patienten mit einem niedrigeren Körpergewicht führt. Jedoch wird dieser Unterschied klinisch bedeutend nicht betrachtet. Zwischenindividuelle Veränderlichkeit (Koeffizient der Veränderlichkeit) AUC für tofacitinib ist ungefähr 27 %.

Verschlechterte Nierenfunktion. In Patienten mit der milden, gemäßigten oder strengen Schwächung der Nierenfunktion waren AUC durch 37, 43 und 123 % beziehungsweise im Vergleich zu gesunden Freiwilligen höher. In Patienten mit der Endbühne des Nierenmisserfolgs ist der Beitrag der Dialyse zur Gesamtabfertigung von tofacitinib relativ klein.

Verletzung der Funktion der Leber. In Patienten mit der milden und gemäßigten Schwächung der Lebernfunktion waren AUC Werte 3 und 65 % höher als diejenigen von gesunden Freiwilligen. Patienten mit der strengen hepatischen Schwächung oder Patienten mit positiven serological Tests der Leberentzündung B oder Leberentzündung C sind nicht studiert worden.

Kindheit. Studien des pharmacokinetics, die Sicherheit und Wirksamkeit von tofacitinib in Kindern ist nicht geführt worden.

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Rauschgiftwechselwirkungen

Wirkung von tofacitinib auf dem pharmacokinetics anderer Rauschgifte

In vitro zeigen Studien, dass tofacitinib bei Konzentrationen, die 160mal den CSS, wenn genommen, an einer Dosis von 5 Mg 2mal pro Tag überschreiten, keine bedeutende hemmende oder veranlassende Wirkung auf den grundlegenden isoenzymes des menschlichen cytochrome P450 hat, der am Metabolismus von Rauschgiften (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) beteiligt ist. Diese Ergebnisse werden durch die Studie der Rauschgiftwechselwirkung in Menschen bestätigt, keine Änderungen im pharmacokinetics von midazolam, das hoch empfindliche Substrat CYP3A4 zeigend, wenn es zusammen mit tofacitinib verwendet wird.

In Patienten mit rheumatischer Arthritis ändert sich die mündliche Abfertigung von tofacitinib mit der Zeit nicht, anzeigend, dass tofacitinib in diesen Patienten die Tätigkeit des cytochrome P450 isoenzymes nicht normalisiert. Deshalb, wie man erwartet, verursacht die Co-Verwaltung mit tofacitinib keine klinisch relevante Steigerung des Metabolismus von CYP-Substraten in Patienten mit rheumatischer Arthritis.

In vitro Daten zeigen eine niedrige Fähigkeit von tofacitinib bei therapeutischen Konzentrationen an, um Transportunternehmen wie P-glycoprotein, organischer anionic oder cationic Vektoren zu hemmen.

Gestützt auf den Ergebnissen der Studie der Wirkung von tofacitinib auf dem pharmacokinetics anderer Rauschgifte (AUC, Cmax, 90-%-Vertrauensintervall), wird die Dosisanpassung der folgenden gemeinsam verwendeten Rauschgifte nicht empfohlen: methotrexate, midazolam, levonorgestrel, ethinyl estradiol, metformin.

Die Wirkung anderer Rauschgifte auf dem pharmacokinetics von tofacitinib

Da tofacitinib metabolized durch CYP3A4 ist, kann es mit Rauschgiften aufeinander wirken, die hemmen oder diesen isoenzyme veranlassen. Es ist unwahrscheinlich, dass Hemmstoffe von CYP2C19 oder P-glycoprotein eine bedeutende Wirkung auf den pharmacokinetics von tofacitinib hatten. Gestützt auf den Ergebnissen der Studie der Wirkung anderer Rauschgifte auf dem pharmacokinetics von tofacitinib (AUC, Cmax, 90-%-Vertrauensintervall), wird es empfohlen, die Dosis von tofacitinib bis zu 5 Mg, einmal täglich wenn verbunden, mit ketoconazole und fluconazole zu reduzieren. Wenn verbunden, mit rifampicin kann die Wirksamkeit von tofacitinib abnehmen; ich brauche keine Dosisanpassung im vereinigten Gebrauch von methotrexate mit tofacitinib. Der gleichzeitige Gebrauch von tacrolimus und cyclosporine mit tofacitinib kann die immunosuppressive Wirkung erhöhen.

Anwendung der Substanz Tofacitinib

Behandlung von erwachsenen Patienten mit gemäßigter oder strenger aktiver rheumatischer Arthritis mit einer unzulänglichen Antwort zu einer oder grundlegenderen antientzündlichen Rauschgiften (DMAP).

Gegenindikationen

Die vergrößerte Empfindlichkeit zu tofacitinib, strenger Lebernfunktionsstörung, Infektion mit Leberentzündung B und / oder C Viren (Anwesenheit von serological Anschreibern von HBV und HCV-Infektion), Cl creatinine <40 ml / Minute, gleichzeitige Anwendung lebender Impfstoffe, gleichzeitiger Gebrauch mit biologischen Agenten (solch wie TNF-Hemmstoffe, IL-1R Gegner, IL-6R, monoclonal anti-CD20 Antikörper, auswählende costimulatory Modulatoren), sowie starker immunosuppressants (wie azathioprine, cyclosporin und tacrolimus), seit solchen Kombinationen wird in Der Wahrscheinlichkeit von strengem immunosuppression und der Gefahr der Infektion vergrößert; strenge Infektionen, aktive Infektionen, einschließlich lokaler, strenger Infektionskrankheiten; Schwangerschaft (Sicherheit und Wirksamkeit nicht studiert); die Periode des Stillens; Kinder unter 18 Jahren alt (Sicherheit und Wirksamkeit nicht studiert).

Beschränkungen

Tofacitinib sollte mit der Verwarnung an einer vergrößerten Gefahr der Perforation der gastrointestinal Fläche (zum Beispiel, in Patienten mit einer Geschichte von diverticulitis) im Ältlichen wegen einer hohen Gefahr verwendet werden, Infektionskrankheiten zu entwickeln.

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Es wird nicht empfohlen, tofacitinib in der Kombination mit biologischem BVP oder starkem immunosuppressants, wie azathioprine und cyclosporine zu verwenden.

Schwangerschaft und Stillen

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist C.

Entsprechende, gut kontrollierte Studien des Gebrauches von tofacitinib in schwangeren Frauen sind nicht geführt worden. Tofacitinib sollte während Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Die Fähigkeit von tofacitinib, in Brustmilch in Menschen einzudringen, ist nicht studiert worden. Sie sollten Stillen während der Therapie mit tofacitinib aufhören.

Nebenwirkungen von Tofacitinib

Die häufigsten ernsten unerwünschten Reaktionen, die vor dem Hintergrund der Therapie mit tofacitinib bemerkt sind, waren ernste Infektionen.

Die häufigsten nachteiligen Reaktionen während der ersten 3 Monate von kontrollierten klinischen Proben (mit der Entwicklung in mehr als 2 % von Patienten, die tofacitinib Monotherapie oder eine Kombination davon mit DMARD erhalten), haben obere Atemwegeninfektionen, Kopfweh, nasopharyngitis, und Diarrhöe eingeschlossen.

Der Abzug der Therapie während der ersten 3 Monate wegen jeder nachteiligen Reaktion während suggestionsmittelkontrollierter Doppelblindproben war in 4.2 % von Fällen für Patienten in der tofacitinib Gruppe und 3.2 % für Patienten in der Suggestionsmittelgruppe erforderlich. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die zur Abschaffung von tofacitinib geführt haben, waren Infektionen. Die häufigsten Infektionen, die zur Abschaffung der Therapie führen, haben Herpes zoster und Lungenentzündung eingeschlossen.

Die Frequenz von nachteiligen Reaktionen, die unten verzeichnet sind, wird durch die folgende Klassifikation präsentiert: sehr häufig - 10 %; häufig - 1 und <10 %; selten - 0.1 und <1 %; selten - 0.01 und <0.1 %; sehr selten - <0.01 %; keine Informationen - können von den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden.

In jeder Frequenzgruppe werden nachteilige Reaktionen in der Größenordnung von der Strenge präsentiert.

Ansteckende und parasitische Krankheiten: sehr häufig - nasopharyngitis; häufig - Lungenentzündung, Herpes zoster, Bronchitis, Grippe, Sinusitis, Harnflächeninfektionen, Rachenkatarrh; selten - Sepsis, Bakterienlungenentzündung, pneumococcal Lungenentzündung, pyelonephritis, Entzündung der subkutanen fetten Virengastroenteritis, der Vireninfektion, des Herpessimplexes; selten - Tuberkulose des Zentralnervensystems, Gehirnentzündung, necrotizing fasciitis, cryptococcal Gehirnhautentzündung, hat Tuberkulose, urosepsis, Lungenentzündung verbreitet, die durch Pneumocystis jiroveci, staphylococcal bacteremia, Tuberkulose, Bakterienarthritis, atypische Infektion verursacht ist, die durch Mycobacteria, Infektion verursacht ist, die durch das Mycobacterium avium Komplex, CMV Infektion, bacteremia verursacht ist. Unter Patienten, die tofacitinib genommen haben, war das Vorkommen von ernsten Infektionen in Leuten höher, die älter sind als 65 Jahre als in Personen, die jünger sind als 65 Jahre.

Vom CVS: häufig - eine Steigerung des Blutdrucks.

Vom Verdauungssystem: häufig - Unterleibsschmerz, das Erbrechen, der Magenkatarrh, die Diarrhöe, der Brechreiz, die Verdauungsstörung.

Von der Seite des Metabolismus: häufig - hyperlipidemia, dyslipidemia; selten - Wasserentzug.

Vom Nervensystem: häufig - Kopfweh; selten paresthesia.

Geistesstörungen: häufig - Schlaflosigkeit.

Vom musculoskeletal System und Bindegewebe: häufig - Schmerz in Muskeln und Knochen, arthralgia; selten - tendonitis, Schwellung der Gelenke, Muskelspannung.

Seitens des Bluts und lymphatischen Systems: häufig - leukopenia, Anämie; selten - ein neutropenia, ein lymphopenia.

Ratifizierte Fälle einer Abnahme in der Zahl von Lymphozyten zu weniger als 500 Zellen / mm3 wurden durch eine Steigerung des Vorkommens der Behandlung und ernsten Infektionen begleitet.

Es gab keine klare Korrelation zwischen neutropenia und dem Ereignis von ernsten Infektionen.

Vom Respirationsapparaten: häufig - Atemnot, Husten; selten, Stagnation in den Paranasenkurven.

Von der Haut: häufig - ein Ausschlag; selten - erythema, juckende Haut.

Von der Leber und biliary Fläche; selten - fetthaltiger hepatosis.

Gütige, bösartige und unangegebene Geschwülste (einschließlich Zysten und Polypen): selten mit Melanom nicht vereinigter Hautkrebs.

Verletzungen haben in klinischen und Laborstudien offenbart: Häufig - hat die vergrößerte Tätigkeit von Lebernenzymen, CK, Konzentrationen von LDL, Blutcholesterin vergrößert (in klinischen nach dem ersten Monat der Therapie zuerst beobachteten Proben, und ist stabil in der Zukunft geblieben), Gewichtszunahme; selten - eine Steigerung der Tätigkeit von transaminases, eine Steigerung der Konzentration von creatinine im Plasma, eine Steigerung der Konzentration von GGT, einer Verletzung von funktionellen Leberntests. Mit einer Steigerung der Tätigkeit von hepatischen Enzymen, der Verminderung der Dosis der Begleiterscheinung haben DMARD, Annullierung oder die Verminderung der Dosis von tofacitinib zu einer Abnahme oder Normalisierung dieses Parameters geführt.

Allgemeine Unordnungen und Reaktionen an der Spritzenseite: häufig - Fieber, Erschöpfung, peripherisches Ödem.

Trauma, Vergiftung und Komplikationen der Manipulation: häufig - Verstauchung; selten - das Ausdehnen der Muskeln.

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Seitdem klinische Studien mit einem verschiedenen Satz von Bedingungen geführt worden sind, kann die Frequenz des Ereignisses von nachteiligen in diesen Studien beobachteten Reaktionen nicht direkt im Vergleich zur Frequenz in anderen Studien sein und kann das Ereignis von Nebenwirkungen in einer größeren Bevölkerung von Patienten in der klinischen Praxis nicht voraussagen.

Die Daten von 7 Protokollen des suggestionsmittelkontrollierten Doppelblindmehrzentrums klinische Proben werden zusammengefasst: zwei, durchgeführt in der zweiten Phase von klinischen Proben, und fünf - im dritten. In diesen Proben waren Patienten randomized in Gruppen: Zwei Gruppen haben tofacitinib in der Form der Monotherapie an einer Dosis von 5 oder 10 Mg zweimal täglich (292 und 306 Patienten beziehungsweise), zwei Gruppen - tofacitinib an einer Dosis von 5 oder 10 Mg zweimal täglich in der Kombination Mit DMARD (einschließlich methotrexate) (1044 und 1043 Patienten, beziehungsweise) und eine Gruppe - Suggestionsmittel (809 Patienten) erhalten.

Die häufigsten nachteiligen Reaktionen waren strenge Infektionen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Infolge ernster nachteiliger Reaktionen jedes Profils während der ersten 3 Monate des Gebrauches in klinischen suggestionsmittelkontrollierten Doppelblindproben haben 4 % von Patienten, die tofacitinib nehmen, und 3 % von denjenigen, die Suggestionsmittel nehmen, Behandlung unterbrochen.

Infektionen im Allgemeinen. In sieben kontrollierten Proben, während der ersten 3 Monate des Gebrauches, war das gesamte Vorkommen von Infektionen 20 und 22 % für Gruppen von Patienten, die 5 oder 10 Mg von tofacitinib pro Tag, beziehungsweise, und 18 % für die Suggestionsmittelgruppe erhalten. Meistenteils, als man tofacitinib genommen hat, wurden obere Atemwegeninfektionen, nasopharyngitis und Harnflächeninfektionen (4, 3, und 2 %, beziehungsweise) beobachtet.

Strenge Infektionen. In sieben Proben, während der ersten 3 Monate des Gebrauches, einer strengen Infektion in einem Patienten von der Suggestionsmittelgruppe (tödliche Wirkung 0.5 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) und 11 Patienten, die tofacitinib an einer Dosis von 5 oder 10 Mg zweimal täglich (tödliche Wirkung 1.7 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) erhalten. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen der vereinigten Gruppe von Patienten, die 5 und 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und der Suggestionsmittelgruppe erhalten, war 1.1 (-0.4, 2.5) Fälle pro 100 Patientenjahre.

In Patienten, die seit 12 Monaten beobachtet worden waren, wurden strenge Infektionen in 34 Patienten (tödliche Wirkung 2.7 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) bemerkt, tofacitinib 5 Mg zweimal täglich und in 33 Patienten erhaltend (tödliche Wirkung 2.7 Fälle Seit 100 Patientenjahren der Beobachtung), wer 10 Mg von tofacitinib zweimal täglich erhalten hat. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen den Gruppen von Patienten, die 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und 5 Mg tofacitinib 2mal pro Tag erhalten, war-0.1 (-1.3, 1.2) Fälle pro 100 Patientenjahre.

Die allgemeinsten von den ernsten Infektionen waren Lungenentzündung, Zellulitis, Schindeln und Harnflächeninfektion (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Tuberkulose. In sieben kontrollierten Proben, während der ersten 3 Monate des Gebrauches, wurden keine Fälle der Tuberkulose in Patienten gesehen, die Suggestionsmittel und 5 oder 10 Mg von tofacitinib zweimal täglich nehmen. In Patienten, die tofacitinib seit 12 Monaten nehmen, gab es keine Fälle der Tuberkulose in der Gruppe, die 5 Mg zweimal täglich erhält, und 6 Fälle wurden in Patienten bemerkt, die 10 Mg zweimal täglich (Sterblichkeit 0.5 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) Entwicklung der Tuberkulose erhalten. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen Gruppen von Patienten, die 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und 5 Mg tofacitinib zweimal täglich erhalten, war 0.5 (0.1; 0.9) pro 100 Patientenjahre.

Es gibt auch Fälle der Entwicklung der verbreiteten Tuberkulose. Die Medikamentaussetzung von tofacitinib vor der Diagnose "der Tuberkulose" war 10 Monate (Schwankung von 152 bis 960 Tagen) (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Opportunistische Infektionen (Tuberkulose ausschließend). Opportunistische Infektionen wurden in Patienten nicht beobachtet, die Suggestionsmittel und 5 oder 10 Mg von tofacitinib zweimal täglich seit den ersten 3 Monaten der Prüfung erhalten haben. In Patienten, die tofacitinib seit 12 Monaten nehmen, wurden opportunistische Infektionen in 4 Patienten eingeschrieben, die 5 Mg zweimal täglich (tödliche Wirkung 0.3 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) und 4 Patienten erhalten haben, die 10 Mg zweimal täglich Tag (tödliche Wirkung 0.3 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) erhalten haben. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen Gruppen von Patienten, die 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und 5 Mg tofacitinib 2mal pro Tag erhalten, war 0 (-0.5, 0.5) Fälle pro 100 Patientenjahre.

Das Medikament der tofacitinib Aussetzung vor der Diagnose "opportunistischer Infektion" war 8 Monate (Schwankung von 41 bis 698 Tagen).

Einfluss auf die Entwicklung von bösartigen Krankheiten. Bösartige Krankheiten (mit Ausnahme von Nichtmelanomhautkrebs) in kontrollierten Studien wurden während der ersten 3 Monate von suggestionsmittelbehandelten Patienten nicht beobachtet und wurden in 2 Patienten (tödliche Wirkung 0.3 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) Tofacitinib als in einer Dosis von 5 Mg 2mal pro Tag, und in einer Dosis von 10 Mg 2mal pro Tag registriert. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen der vereinigten Gruppe von Patienten, die 5 und 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und der Suggestionsmittelgruppe erhalten, war 0.3 (-0.1, 0.7) Fälle pro 100 Patientenjahre.

Während der Beobachtungsperiode von 12 Monaten wurden bösartige Krankheiten (mit Ausnahme von Hautkrebs, der mit Melanom nicht vereinigt wurde) in 5 Patienten registriert, die tofacitinib 5 Mg zweimal täglich (Sterblichkeit 0.4 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) und 7 Patienten nehmen, die 10 Mg zweimal täglich (tödliche Wirkung 0.6 Fälle pro 100 Patientenjahre von Anschluß-) erhalten haben. Der Unterschied (entsprechend 95-%-Vertrauensintervall) zwischen Gruppen von Patienten, die 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag und 5 Mg tofacitinib zweimal täglich erhalten, war 0.2 (-0.4, 0.7) Fälle pro 100 Patientenjahre. Einer der Fälle der Bösartigkeit war die Entwicklung von lymphoma, der vorgekommen ist, als er tofacitinib in einer Dosis von 10 Mg 2mal pro Tag während der ersten 12 Monate genommen hat.

Die häufigsten Manifestationen der Bösartigkeit, die in t.ch beobachtet ist. Mit langfristigem Gebrauch, eingeschlossener Lunge und Brustkrebs, Magen, colorectal und Nierenzellkrebsgeschwür, Vorsteherdrüsenkrebs, lymphoma und bösartigem Melanom (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Abweichungen von Laborhinweisen

Lymphopenia. In den kontrollierten klinischen Proben, bestätigten Fällen einer Abnahme in der absoluten Zahl von Lymphozyten <wurden 500 Zellen / mm3 insgesamt in 0.04 % von Patienten beobachtet, die tofacitinib an einer Dosis von 5 oder 10 Mg zweimal täglich in den ersten 3 Monaten der Behandlung erhalten. Diese Fälle wurden mit einer Steigerung des Vorkommens von behandelten und strengen Infektionen vereinigt (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Neutropenia. In den kontrollierten klinischen Proben, bestätigten Fällen der absoluten absoluten Neutrophil-Zählungsabnahme <wurden 1000 Zellen / mm3 in 0.07 % von Patienten beobachtet, die tofacitinib an einer Dosis von 5 oder 10 Mg zweimal täglich in den ersten 3 Monaten der Behandlung erhalten. Es gab keine ratifizierten Fälle einer Abnahme in der absoluten Zahl von neutrophils <500 Zellen / mm3 in einigen der Gruppen, die Behandlung erhalten. Es gibt keine genaue Beziehung zwischen neutropenia und dem Vorkommen von strengen Infektionen. In der Bevölkerung der langfristigen Sicherheitsbewertung waren die Natur und Frequenz von ratifizierten Fällen der absoluten absoluten neutrophil Verminderung mit während kontrollierter klinischer Proben erhaltenen Daten im Einklang stehend (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Vergrößertes Niveau von hepatischen Enzymen. In mit tofacitinib behandelten Patienten, wie man beobachtete, waren Fälle der ratifizierten Erhebung des Niveaus von hepatischen Enzymen höher als 3-fach im Vergleich mit vaginaler Hypertonie (> 3 x VGN). In solchen Patienten, einer Modifizierung der Behandlungsregierung, wie die Verminderung der Dosis des co-administered HDL, hat ein Einbruch des Gebrauches von tofacitinib oder einer Abnahme in seiner Dosis, zu einer Abnahme oder Normalisierung des Niveaus von hepatischen Enzymen geführt.

In kontrollierten Studien mit der Monotherapie mit tofacitinib in den ersten 3 Monaten gab es keinen Unterschied im Vorkommen von erhöhtem ALT oder AST zwischen den Suggestionsmittelgruppen und denjenigen, die 5 oder 10 Mg zweimal täglich erhalten. In Studien mit dem vereinigten Gebrauch von DMARD in den ersten 3 Monaten war das ALT-Niveau> 3 × VGN beobachtet in 1; 1.3 und 1.2 % von Patienten, die Suggestionsmittel, 5 oder 10 Mg von tofacitinib, beziehungsweise, und eine Steigerung des AST-Niveaus oben> 3 x VGN - in 0.6 erhalten; 0.5 und 0.4 % von Patienten in denselben Gruppen.

Ein Fall des tofacitinib-veranlassten Leberschadens wurde in einem Patienten beobachtet, der 10 Mg von tofacitinib zweimal täglich seit etwa 2.5 Monaten erhalten hat. Dieser Patient hat eine symptomatische Steigerung des Niveaus des AST und ALT höher entwickelt als 3 x VGN und bilirubin Niveau höher als 2 x HNG, der Krankenhausaufenthalt und Lebernbiopsie verlangt hat.

Steigerung von lipid Niveaus. In kontrollierten klinischen Proben wurde eine dosisbezogene Steigerung von lipid Niveaus (Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin, HDL Cholesterin, triglycerides) im ersten Monat der Behandlung beobachtet und ist stabil danach geblieben. Änderungen im lipid Inhalt während der ersten 3 Monate der Behandlung in diesen Studien werden unten zusammengefasst:

- das durchschnittliche Niveau von LDL-Cholesterin, das durch 15 und 19 % beziehungsweise in Patienten vergrößert ist, die 5 und 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag nehmen;

- das durchschnittliche Niveau von HDL-Cholesterin, das durch 10 und 12 % beziehungsweise in Patienten vergrößert ist, die 5 und 10 Mg von tofacitinib 2mal pro Tag nehmen;

- der durchschnittliche LDL / HDL Verhältnis hat sich bedeutsam in mit tofacitinib behandelte Patienten nicht geändert.

Das Niveau von LDL-Cholesterin und apolipoprotein B wurde auf das Niveau beobachtet vor dem Anfang der Behandlung, als Antwort auf das Angeben der Therapie reduziert.

Auf lange Sicht Sicherheitsbewertungsbevölkerung, die Steigerung von lipid Niveaus ist am in kontrollierten klinischen Proben beobachteten Niveau geblieben.

Vergrößertes Serum creatinine. In kontrollierten klinischen Proben gab es eine dosisbezogene Steigerung des Serums creatinine mit tofacitinib. In der 12-monatigen Anschlußperiode war die Mittelsteigerung des Serums creatinine <0.1 Mg / dL, während mit dem langfristigen Gebrauch von tofacitinib bis zu 2 % von Patienten Behandlung wegen einer Steigerung von creatinine Niveaus von mehr als 50 % der Grundlinie unterbrochen haben. Die klinische Bedeutung dieses Phänomenes ist unbekannt.

Andere nachteilige Reaktionen.

Nachteilige Reaktionen, die in 2 % von Patienten vorgekommen sind, die 5 Mg (n = 1336) oder 10 Mg (n = 1349) von tofacitinib zweimal täglich in der Monotherapie oder in der Kombination mit DMARD in den ersten 3 Monaten der Therapie genommen haben und an einer Frequenz über 1 % vorgekommen sind, Als in der Suggestionsmittelgruppe (n = 809), eingeschlossen (Daten in den Prozentsatz, die erste Zahl - Patienten, die 5 Mg tofacitinib zweimal täglich, das zweite - 10 Mg tofacitinib 2mal pro Tag und das dritte - Suggestionsmittel nehmen): Diarrhöe - 4 %; 2.9 % und 2.3 %; Nasopharyngitis - 3.8 %; 2.8 % und 2.8 %; obere Atemwegeninfektion - 4.5 %; 3.8 % und 3.3 %; Kopfweh - 4,3 %; 3.4 % und 2.1 %; Hypertonie - 1.6 %; 2.3 % und 1.1 %.

Andere nachteilige Reaktionen, die während anhaltender kontrollierter und offener Proben vorgekommen sind, werden unten gegeben.

Seitens des Bluts und lymphatischen Systems: Anämie.

Von der Seite des Metabolismus und der Essstörungen: Wasserentzug.

Geistige Störungen: Schlaflosigkeit.

Von der Seite des Nervensystems: paresthesia.

Und mediastinal Atmungsbrustunordnungen: Atemnot, Husten, Verkehrsstauung der Paranasenkurven.

Von der gastrointestinal Fläche: Unterleibsschmerz, Verdauungsstörung, das Erbrechen, der Magenkatarrh, der Brechreiz.

Vom hepatobiliary System: hepatosteatosis.

Von der Haut und dem subkutanen Gewebe: Ausschlag, erythema, juckend.

Vom musculoskeletal System und den Bindegeweben: Musculoskeletal-Schmerz, arthralgia, tendonitis, Schwellung der Gelenke.

Gütige, bösartige und unangegebene Geschwülste (einschließlich Zysten und Polypen): Hautkrebs, der nicht mit Melanom verbunden ist.

Allgemeine Unordnungen und Reaktionen an der Seite der Verwaltung: Fieber, Erschöpfung, peripherisches Ödem.

Wechselwirkung

Wechselwirkungen, die den Gebrauch von tofacitinib betreffen

Da tofacitinib metabolized durch den CYP3A4 isoenzyme ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass Wechselwirkungen mit Rauschgiften, die hemmen oder diesen isoenzyme veranlassen, beteiligt werden. Wenn verwendet, gleichzeitig mit starken Hemmstoffen des isoenzyme CYP3A4 (eg ketoconazole), und auch wenn verwendet, mit einem oder gemäßigteren Hemmstoffen des isoenzyme CYP3A4 und starken Hemmstoffen des isoenzyme CYP2C19 (eg, fluconazole), die Aussetzung von Tofacitinib-Zunahmen. Der gleichzeitige Gebrauch von ketoconazole (ein starker Hemmstoff des isoenzyme CYP3A4) und eine einzelne Dosis von tofacitinib vergrößert AUC und Cmax von tofacitinib um 103 und 16 % beziehungsweise. Die gleichzeitige Anwendung von fluconazole (ein gemäßigter Hemmstoff des isoenzyme CYP3A4, sowie ein starker Hemmstoff des isoenzyme CYP2C19) vergrößert AUC und Cmax von tofacitinib um 79 und 27 % beziehungsweise.

Mit dem gleichzeitigen Gebrauch des CYP3A4 isoenzyme (eg rifampicin) mit starkem inducers, der Aussetzung von Tofacitinib-Abnahmen. Der gleichzeitige Gebrauch von rifampicin (ein starker Induktor des isoenzyme CYP3A4) reduziert AUC und Cmax von tofacitinib um 84 % und 74 % beziehungsweise.

Die Wahrscheinlichkeit von Hemmstoffen des isoenzyme CYP2C19 oder P-glycoprotein auf dem pharmacokinetics von tofacitinib ist klein.

Der gleichzeitige Gebrauch von tacrolimus (ein schwacher Hemmstoff des isoenzyme CYP3A4) vergrößert den AUC von tofacitinib um 21 % und reduziert Cmax um 9 %. Der gleichzeitige Gebrauch von cyclosporine (ein gemäßigter Hemmstoff des isoenzyme CYP3A4) vergrößert den AUC von tofacitinib um 73 % und reduziert Cmax um 17 %. Die gleichzeitige vielfache Anwendung von tofacitinib und starkem immunosuppressants in Patienten mit rheumatischer Arthritis ist nicht studiert worden.

Der gleichzeitige Gebrauch mit methotrexate (15-25 Mg methotrexate einmal wöchentlich) betrifft den pharmacokinetics von tofacitinib nicht.

Wechselwirkungen, in denen tofacitinib den pharmacokinetics anderer Rauschgifte betrifft

In vitro haben Studien gezeigt, dass tofacitinib bei Konzentrationen, die sogar mehr als 150mal höher sind als Cmax, der mit den empfohlenen therapeutischen Dosierungen gegründet ist, nicht wesentlich hemmt oder die Tätigkeit der Hauptrauschgifte metabolized durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 veranlasst. Diese Ergebnisse wurden durch in vitro Studien der Rauschgiftwechselwirkung bestätigt, die keine Änderungen im pharmacokinetics von midazolam, einem hoch auswählenden Substrat des CYP3A4 isoenzyme, wenn verwendet, gleichzeitig mit tofacitinib gezeigt hat. In vitro Daten haben gezeigt, dass die Fähigkeit von tofacitinib bei therapeutischen Konzentrationen, um Transportunternehmen wie P-glycoprotein, organischer anionic oder cationic Transportunternehmen zu hemmen, sehr niedrig ist.

Der gleichzeitige Gebrauch mit tofacitinib hat den pharmacokinetics von oralen Empfängnisverhütungsmitteln, levonorgestrel und ethinyl estradiol in gesunden Frauen nicht betroffen. Der gleichzeitige Gebrauch von tofacitinib mit methotrexate an einer Dosis von 15-25 Mg hat einmal wöchentlich den AUC und die Werte von Cmax von methotrexate um 10 und 13 % beziehungsweise reduziert. Diese Änderungen im pharmacokinetics von methotrexate haben Dosisanpassung oder die Auswahl an individuellen Dosen von methotrexate nicht verlangt.

In Patienten mit rheumatischer Arthritis hat sich die Abfertigung von tofacitinib mit der Zeit nicht geändert. Das zeigt an, dass tofacitinib die Tätigkeit von CYP isoenzymes in Patienten mit rheumatischer Arthritis nicht betrifft. So ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Substraten von CYP isoenzymes mit tofacitinib zu einer klinisch bedeutenden Steigerung ihres Metabolismus in Patienten mit rheumatischer Arthritis führt. Der begleitende Empfang von tofacitinib hat den pharmacokinetics von metformin nicht betroffen, anzeigend, dass tofacitinib das Transportunternehmen von organischem cations (OCT2) in gesunden Freiwilligen nicht betrifft.

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Starke Hemmstoffe von CYP3A4

Aussetzung tofacitinib nimmt mit seinem vereinigten Gebrauch mit starken Hemmstoffen von CYP3A4 (eg ketonazole) zu.

Gemäßigte Hemmstoffe von CYP3A4 und starke Hemmstoffe von CYP2C19

Aussetzung tofacitinib nimmt mit seinem begleitenden Gebrauch mit Rauschgiften zu, die sowohl gemäßigte Hemmstoffe von CYP3A4 als auch starke Hemmstoffe von CYP2C19 (eg, fluconazole) sind.

Starke Induktoren CYP3A4

Aussetzung tofacitinib nimmt ab, wenn sie zusammen mit dem starken inducers CYP3A4 (eg rifampicin) verwendet wird.

Rauschgifte von Immunosuppressive

Es gibt eine Gefahr des Zusatzes immunodepression im vereinigten Gebrauch von tofacitinib und starkem immunosuppressants (eg azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). Der vereinigte Gebrauch von vielfachen Dosen von tofacitinib und starkem immunosuppressants in Patienten mit rheumatischer Arthritis ist nicht studiert worden. Es wird nicht empfohlen, tofacitinib in der Kombination mit biologischem BVP oder starkem immunosuppressants, wie azathioprine und cyclosporine zu verwenden.

Überdosis

Die Erfahrung einer Überdosis mit dem Gebrauch von tofacitinib fehlt.

Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Im Falle einer Überdosis wird es empfohlen, dass der Patient für Zeichen und Symptome von unerwünschten Reaktionen kontrolliert wird. Wenn unerwünschte Reaktionen entwickeln, Therapie verwenden, sollte vorgeschrieben werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Daten auf dem pharmacokinetics in gesunden Freiwilligen, die einzelne Dosen bis zu 100 Mg erhalten haben, zeigen an, dass ungefähr 95 % der verwalteten Dosis excreted innerhalb von 24 Stunden sind.

Wege der Verwaltung

Innen.

Vorsichtsmaßnahmen

Ernste Infektionen

In Patienten mit rheumatischer Arthritis, die immunomodulators, einschließlich biologischer Agenten und tofacitinib, ernst und, in einigen Fällen, tödliche Infektionen erhält, die durch den bakteriellen, mycobacterial verursacht sind, sind oder andere opportunistische Pilzvirenpathogene bemerkt worden. Die häufigsten ernsten mit dem Gebrauch von tofacitinib bemerkten Infektionen schließen Lungenentzündung, Entzündung des subkutanen Gewebes, Herpes zoster und Harnflächeninfektion ein. Der opportunistischen Infektionen mit dem Gebrauch von tofacitinib, den Fällen der Tuberkulose und anderen mycobacterial Infektionen, cryptococcosis, esophageal candidiasis, Schindeln mit verschiedener Hautentzündung, CMV Infektion und poliomavirus (BK Virus) Infektion wurden bemerkt. Einige Patienten haben verbreitete Krankheiten meistenteils mit dem gleichzeitigen Gebrauch von immunosuppressants gemeldet (methotrexate oder GCS), den in sich und zusätzlich zur zu Grunde liegenden Krankheit - rheumatische Arthritis - für die Entwicklung von Infektionen geneigt machen kann. Es ist auch möglich, andere ernste Infektionen zu entwickeln, die in klinischen Studien (eg, histoplasmosis, coccidiomycosis und listeriosis) nicht dokumentiert worden sind.

Tofacitinib sollte in Patienten mit aktiver Infektion einschließlich lokaler Infektion nicht verwendet werden. Vorher tofacitinib, die Gefahr / das Leistungsverhältnis von Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Infektion sollte nach dem Kontakt mit einem Tuberkulosepatienten mit einer Geschichte der strengen oder opportunistischen Infektion in Patienten bewertet werden, die gelebt oder kürzlich endemische Bereiche für Tuberkulose oder mycoses, und In Patienten mit einer Geneigtheit zu Infektion besucht haben. Patienten sollten für Zeichen und Symptome von der Infektion während und nach der Therapie mit tofacitinib nah kontrolliert werden.

Tofacitinib sollte provisorisch unterbrochen werden, wenn der Patient eine ernste Infektion, eine opportunistische Infektion oder Sepsis entwickelt, bis die Bedingung des Patienten gegründet wird. Wenn sich eine neue Infektion mit dem Gebrauch von tofacitinib entwickelt, ist der Patient einer schnellen und ganzen diagnostischen Überprüfung unterworfen, die einem Patienten ähnlich ist, der unter der Immunschwäche leidet. Die Ernennung der passenden antibiotischen Therapie, sowie sorgfältige dynamische Beobachtung, wird gezeigt.

Da ältliche Patienten gewöhnlich ein höheres Vorkommen der Infektion haben, ist Verwarnung auch in solchen Fällen notwendig.

Tuberkulose

Vor der Verwendung tofacitinib sollte eine Kontrolle für Zeichen der latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion ausgeführt werden.

Vor der beginnenden Therapie mit tofacitinib in Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Geschichte, ohne Bestätigung eines entsprechenden Kurses der antituberkulösen Therapie, sowie in Patienten mit einem negativen Ergebnis der Studie für latente Tuberkulose, aber Anwesenheit von Risikofaktoren für Tuberkuloseinfektion, sollte passende Antituberkulosetherapie geführt werden. Wenn das Entscheiden, ob man Antituberkulosetherapie in jedem individuellen Patienten führt, empfohlen wird, sich mit einem TB-Fachmann zu beraten.

Patienten sollten für die Entwicklung von Zeichen der Tuberkulose, einschließlich Patienten mit negativer Latenz-Tuberkulose vor dem Einleiten der Therapie nah kontrolliert werden.

Das Vorkommen der Tuberkulose in der Anwendung von tofacitinib innerhalb des klinischen Weltentwicklungsprogramms war 0.1-0.2 %. Patienten mit latenter Tuberkulose vor der Therapie mit tofacitinib sind dem Standard antimycobacterial Therapie unterworfen.

Reaktivierung von Vireninfektionen

Die Reaktivierung von Vireninfektionen wird in der Anwendung der Therapie mit BPD beschrieben. Fälle der Reaktivierung des Herpesvirus (eg Herpes zoster) werden auch in klinischen Studien von tofacitinib beschrieben. Die Wirkung von tofacitinib auf der Reaktivierung der chronischen Virenleberentzündung ist unbekannt. Patienten mit einem positiven Testergebnis für Leberentzündung B und C wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Bevor die Starttherapie mit tofacitinib, sich für die Anwesenheit der Virenleberentzündung filmen lassend, ausgeführt werden sollte.

Bösartige und lymphoproliferative Krankheiten (mit Ausnahme von Nichtmelanomhautkrebs (FCNM)

Es gibt eine Möglichkeit, dass tofacitinib den Schutz des Körpers von bösartigen Geschwülsten betrifft. Die Wirkung der Therapie mit tofacitinib auf der Entwicklung und dem Kurs von bösartigen Geschwülsten ist jedoch in klinischen Proben unbekannt, Fälle der Entwicklung von bösartigen Geschwülsten sind registriert worden.

In mit tofacitinib behandelten Patienten sind Fälle von lymphoma berichtet worden. Obwohl Patienten mit rheumatischer Arthritis, besonders diejenigen mit einer hoch aktiven Form der Krankheit, eine höhere Gefahr (mehrere Male höher) lymphoma haben als die allgemeine Bevölkerung, ist die Rolle der Hemmung von JAK, falls etwa, in der Entwicklung von lymphoma unbekannt.

PKNM. Fälle der Entwicklung von FCNM in Patienten, die Therapie mit tofacitinib erhalten, sind berichtet worden. Es wird empfohlen, periodische Hautüberprüfung in Patienten mit einer vergrößerten Gefahr des sich entwickelnden Hautkrebses zu führen.

Fälle der Perforation des Verdauungstrakts

In klinischen Studien von Patienten mit rheumatischer Arthritis sind Fälle der Perforation der gastrointestinal Fläche beschrieben worden, obwohl die Rolle der Hemmung von JAK in diesen Phänomenen unbekannt ist. Solche Fälle sind als diverticulum Perforation, Bauchfellentzündung, Unterleibsabszess und Blinddarmentzündung hauptsächlich beschrieben worden. Alle Patienten, die Perforation der gastrointestinal Fläche entwickelt haben, haben begleitende Therapie mit NSAIDs und / oder SCS erhalten. Der Verhältnisbeitrag der begleitenden Therapie und der Gebrauch von tofacitinib in der Entwicklung der Perforation der gastrointestinal Fläche sind unbekannt.

Tofacitinib sollte mit der Verwarnung in Patienten mit einer vergrößerten Gefahr der Perforation der gastrointestinal Fläche (zum Beispiel, in Patienten mit einer Geschichte von diverticulitis) verwendet werden. Patienten mit neuen Symptomen seitens der gastrointestinal Fläche sind der unmittelbaren Überprüfung für die frühe Entdeckung der Perforation der gastrointestinal Fläche unterworfen.

Laborhinweise

Lymphozyten: Fälle einer Abnahme in der Zahl von Lymphozyten zu <wurden 500 Zellen / mm3 mit einer Steigerung der Frequenz von ernsten Infektionen vereinigt, die Therapie verlangt haben. Es wird nicht empfohlen, Therapie mit tofacitinib in Patienten mit einer niedrigen Zahl von Lymphozyten (d. h. <500 Zellen / mm3) zu beginnen. Wenn der Patient eine Abnahme in der absoluten Zahl von Lymphozyten zu einem Niveau <500 Zellen / mm3 bestätigt hat, wird die Behandlung mit dem Rauschgift tofacitinib nicht empfohlen. Die Zahl von Lymphozyten muss an der Grundlinie und dann alle 3 Monate kontrolliert werden.

Neutrophils: Die Behandlung mit tofacitinib wurde durch eine Steigerung des Vorkommens von neutropenia (<2000 Zellen / mm3) im Vergleich zum Suggestionsmittel begleitet. Die Behandlung mit tofacitinib von Patienten mit einer niedrigen neutrophil Konzentration (absolute Zahl von neutrophils (ACHP) <1000 Zellen / mm3) wird nicht empfohlen. In Patienten mit einer anhaltenden Abnahme in AFN zu 500-1000 Zellen / mm3 sollte eine Dosis von tofacitinib reduziert werden, oder Behandlung bis ACH Konzentration> 1000 Zellen / mm3 unterbrochen. In Patienten mit ratifiziertem ACHN <500 Zellen / mm3 Behandlung wird nicht empfohlen. Das Niveau von neutrophils sollte an der Grundlinie und nach 4-8 Wochen der Therapie, und dann alle 3 Monate kontrolliert werden.

Hämoglobin: Es wird nicht empfohlen, Therapie mit tofacitinib in Patienten mit dem niedrigen Hämoglobin (<9 g / dl) anzufangen. Die Behandlung mit tofacitinib sollte in Patienten mit einem Hämoglobinniveau <8 g / dL, oder mit einer Abnahme im Hämoglobinniveau durch 2 g / dL oder mehr auf dem Hintergrund der Behandlung unterbrochen werden. Hämoglobin sollte an der Anfangsphase der Therapie, nach 4-8 Wochen der Therapie, und dann alle 3 Monate kontrolliert werden.

Lipids: Die Behandlung mit tofacitinib wird durch eine Steigerung des Niveaus des Bluts lipids - Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und HDL-Cholesterin begleitet. Die maximale Wirkung wurde gewöhnlich innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Einschätzung von lipid Rahmen sollte danach ungefähr 4-8 Wochen nach der Einleitung der Therapie durchgeführt werden. Der Gebrauch von statins in Patienten mit einer vergrößerten Konzentration von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin vor dem Hintergrund der Therapie mit tofacitinib erlaubt, die Grundlinie zu erreichen.

Impfung

Informationen über die Antwort auf die Impfung oder sekundäre Übertragung der Infektion, wenn sie lebende Impfstoffe Patienten verwalten, die tofacitinib erhalten, sind bis heute nicht verfügbar. Verwalten Sie lebende Impfstoffe zur gleichen Zeit als tofacitinib nicht. Es wird empfohlen, dass vor dem Anfang von tofacitinib alle Patienten die notwendige Immunisierung in Übereinstimmung mit aktuellen Impfungsempfehlungen erleben.

Patienten mit der verschlechterten Nierenfunktion

In klinischen Studien wurde tofacitinib in Patienten mit dem Grundliniencl creatinine <40 mL / Minute nicht studiert (das berechnete Verwenden der Formel von Cockcroft-Gault) (siehe "Gegenindikationen").

Einfluss auf die Fähigkeit, ein Auto und andere komplizierte Mechanismen zu steuern. Studien der Effekten von tofacitinib auf der Fähigkeit, zu fahren und mit der Maschinerie zu arbeiten, sind nicht ausgeführt worden.

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Strenge Infektionen

Es gibt Berichte von strengen und, in einigen Fällen, tödliche Infektionen, die durch den bakteriellen, mycobacterial, die angreifenden oder anderen opportunistischen Pilzvirenpathogene in Patienten mit rheumatischer Arthritis verursacht sind, die tofacitinib erhält. Die allgemeinsten von den ernsten Infektionen waren Lungenentzündung, Zellulitis, Schindeln und Harnflächeninfektion (siehe "Nebenwirkungen"). Der opportunistischen mit dem Gebrauch von tofacitinib vereinigten Infektionen hat es Fälle von Tuberkulose und anderen mycobacterial Infektionen, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, Mehrhautentzündung zoster, CMV Infektion und BK-Virusinfektion gegeben. In einigen Patienten war die Krankheit im verbreiteten wahrscheinlicher als lokale Form, und häufig mit dem begleitenden Gebrauch von immunosuppressants, wie methotrexate oder GCS. Andere ernste Infektionen, die in klinischen Proben nicht berichtet worden sind (eg, histoplasmosis, coccidioidomycosis, und listeriosis) können auch vorkommen.

Es sollte der Gebrauch von tofacitinib in Patienten mit aktiver strenger Infektion einschließlich lokalisierter Formen ausgeschlossen werden. Die Gefahr / Leistungsverhältnis sollte vor dem Starten des Gebrauches von tofacitinib in Patienten unter den folgenden Bedingungen bewertet werden:

- Anwesenheit der chronischen oder wiederkehrenden Infektion;

- die Gefahr des Zusammenziehens der Tuberkulose;

- eine Geschichte der strengen oder opportunistischen Infektion;

- das Leben oder Reisen in einem Gebiet, das für Tuberkulose oder mycoses endemisch ist;

- eine Geneigtheit zu den obengenannten Infektionen.

Während und nach der Behandlung mit tofacitinib sollten Patienten für Zeichen und Symptome von der Infektion sorgfältig kontrolliert werden. Die Behandlung mit tofacitinib sollte mit der Entwicklung der strengen Infektion, opportunistischen Infektion oder Sepsis unterbrochen werden. Wenn sich eine neue Infektion während der Behandlung mit tofacitinib entwickelt, sollte eine dringende und ganze diagnostische Überprüfung durchgeführt werden, passende antimikrobische Therapie sollte vorgeschrieben werden, und der Patient sorgfältig kontrolliert.

Tuberkulose

Vor der Ernennung von tofacitinib sollten Patienten untersucht und für latente oder aktive Tuberkulose geprüft werden.

Antituberkulosetherapie sollte vor der Ernennung von tofacitinib in Patienten mit einer latenten oder aktiven Form der Tuberkulose in der Geschichte vorgeschrieben werden, die keinen richtigen entsprechenden Kurs der Behandlung, sowie in Patienten mit einer negativen Reaktion zu latenter Tuberkulose erhalten haben, aber die Risikofaktoren für Tuberkuloseinfektion haben. Um sich für die Ernennung der Antituberkulosetherapie in einem besonderen Patienten zu entscheiden, wird es empfohlen, einen Fachmann mit der Erfahrung in der Behandlung der Tuberkulose zu befragen.

Es ist notwendig, das Äußere von Zeichen und die Symptome von der Tuberkulose in Patienten, einschließlich derjenigen nah zu kontrollieren, die vor dem Anfang der Behandlung negative Tests auf die latente Form der Tuberkuloseinfektion hatten. Patienten mit einer latenten Form der Tuberkulose vor der Ernennung von tofacitinib sollten einen Kurs des Standards antimycobacterial Therapie erleben.

Virenreaktivierung

In klinischen Studien mit tofacitinib sind Fälle der Virenreaktivierung, einschließlich der Reaktivierung des Herpesvirus (eg, Herpes zoster) beobachtet worden. Die Wirkung von tofacitinib auf der Reaktivierung der chronischen Virenleberentzündung ist unbekannt. Patienten mit einer positiven Probe für Leberentzündung B oder C wurden von klinischen Proben ausgeschlossen. Bevor die Starttherapie mit tofacitinib, gemäß klinischen Richtlinien, sich für die Anwesenheit der Virenleberentzündung filmen lassend, durchgeführt werden sollte. In Patienten, die tofacitinib erhalten, wird die Gefahr der Entwicklung des Herpes zoster vergrößert, und diese Gefahr scheint, in Patienten höher zu sein, die tofacitinib in Japan erhalten.

Bösartige und lymphoproliferative Krankheiten

Die Gefahr / das Leistungsverhältnis von tofacitinib sollte vor dem Einleiten der Therapie in Patienten mit einer bekannten bösartigen Geschwulst betrachtet werden (mit Ausnahme von erfolgreich behandeltem Hautkrebs, der mit Melanom nicht vereinigt wird), oder die ständige Therapie mit tofacitinib in Patienten mit der fortgeschrittenen Bösartigkeit. In klinischen Studien von tofacitinib hat es Fälle der Entwicklung von bösartigen Geschwülsten gegeben (siehe "Nebenwirkungen").

In sieben kontrollierten klinischen Proben, die mit Patienten mit rheumatischer Arthritis verbunden sind, wurden 11 Fälle von festen Geschwülsten und 1 Fall von lymphoma in 3328 Patienten diagnostiziert, die tofacitinib in der Kombination mit oder ohne oder mit oder ohne DMARD während der ersten 12 Monate der Beobachtung, im Vergleich zu 0 Fällen von festen Geschwülsten und 0 Fällen Lymphoma in 809 Patienten erhalten haben, die ein Suggestionsmittel in der Kombination mit oder ohne BPD erhalten haben. Fälle von lymphoma und festen Geschwülsten sind auch in anhaltenden verlängerten Proben beobachtet worden, die mit Patienten mit rheumatischer Arthritis verbunden sind, die tofacitinib erhält.

In kontrollierten Proben der Phase 2B mit zwei oder mehr Dosen in Patienten mit einer unveränderlichen Rauschgiftaufnahme, nachdem Niereversetzung, jede Empfanginduktionstherapie mit basiliximab, hohen Dosen von GCS und mycophenolic sauren Vorbereitungen, Postverpflanzung lymphoproliferative mit dem Virus von Epstein-Barr vereinigte Krankheit beobachtet wurden. Solche Fälle wurden in 5 von 218 Patienten beobachtet, die tofacitinib (2.3 %) im Vergleich zu 0 von 111 Patienten erhalten, die cyclosporine erhalten.

In Patienten, die tofacitinib erhalten, werden Fälle des Hautkrebses, die mit Melanom nicht vereinigt werden, bemerkt. Für Patienten mit einer vergrößerten Gefahr des sich entwickelnden Hautkrebses wird die periodische Überprüfung der Haut empfohlen.

Perforation der gastrointestinal Fläche

In klinischen Studien mit tofacitinib in Patienten mit rheumatischer Arthritis hat es Fälle der Perforation der gastrointestinal Fläche gegeben, aber die Rolle der Hemmung von JAK kinases in diesen Fällen ist unbekannt.

Vorsicht sollte geübt werden, wenn man tofacitinib in Patienten an der vergrößerten Gefahr der gastrointestinal Perforation (eg, Patienten mit einer Geschichte von diverticulitis) verwendet. Patienten mit kürzlich identifizierten Unterleibssymptomen sollten für die frühe Identifizierung der gastrointestinal Perforation dringend untersucht werden (siehe auch "Nebenwirkungen").

Abweichungen von Laborhinweisen

Lymphopenia. Die Behandlung mit tofacitinib wurde mit lymphocytosis vereinigt, im ersten Monat des Gebrauches beginnend, und wurde durch eine konsequente Abnahme in der absoluten Zahl von Lymphozyten unter der Norm durch etwa 10 % innerhalb von 12 Monaten der Therapie begleitet. Die Zahl von Lymphozyten weniger als 500 Zellen / mm3 wurde mit einem höheren Vorkommen von behandelten und strengen Infektionen vereinigt.

Es sollte der Gebrauch von tofacitinib in Patienten mit einer niedrigen Zahl von Lymphozyten (d. h. <500 Zellen / mm3) ausgeschlossen werden. Es wird Behandlung mit tofacitinib in Patienten mit einer ratifizierten absoluten Zahl von Lymphozyten <500 Zellen / mm3 nicht empfohlen.

Die Kontrolle der Zahl von Lymphozyten sollte am Anfang der Behandlung und alle 3 Monate der Therapie durchgeführt werden.

Neutropenia. Die Behandlung mit tofacitinib wurde mit einer Zunahme in einigen Fällen der Entwicklung von neutropenia (<2000 Zellen / mm3) im Vergleich zum Suggestionsmittel vereinigt.

Es sollte der Gebrauch von tofacitinib in Patienten mit einer niedrigen Zahl von neutrophils (d. h., mit einer absoluten Zahl von neutrophils <1000 Zellen / mm3) ausgeschlossen werden. Patienten, die beharrlichen neutropenia mit einer absoluten neutrophil Zählung von 500-1000 Zellen / mm3 entwickelt haben, sollten den Gebrauch von tofacitinib unterbrechen, bis die absolute Zahl von neutrophils zu> 1,000 Zellen / mm3 wieder hergestellt wird. Es wird Behandlung mit tofacitinib in Patienten mit einer absoluten neutrophil Zählung <500 Zellen / mm3 nicht empfohlen.

Die Kontrolle der Zahl von neutrophils sollte am Anfang der Behandlung nach 4-8 Wochen und alle 3 Monate vom Anfang der Therapie ausgeführt werden.

Anämie. Tofacitinib sollte in Patienten mit niedrigen Hämoglobinniveaus (d. h. <9 g / dl) vermieden werden. Die Behandlung mit tofacitinib sollte in Patienten angehalten werden, deren Hämoglobinniveaus zu <8 g / dL gefallen sind oder um mehr als 2 g / dL während der Behandlung gefallen sind.

Es ist notwendig, das Niveau des Hämoglobins vor der Behandlung 4-8 Wochen nach dem Anfang der Behandlung und alle 3 Monate in der Zukunft zu bestimmen.

Vergrößertes Niveau von hepatischen Enzymen

Die Behandlung mit tofacitinib wurde mit einer Steigerung des Vorkommens von hepatischen Hochenzymniveaus im Vergleich zum Suggestionsmittel vereinigt. Die meisten dieser Abnormitäten sind in Studien mit der Hintergrundtherapie für BPH (hauptsächlich methotrexate) entstanden.

Um potenziellen Rauschgiftschaden an der Leber zu identifizieren, werden regelmäßige Überwachung von Lebernrahmen und die dringende Studie von Fällen der Erhebung von hepatischen Enzymniveaus empfohlen. Wenn es angenommen wird, dass Leberschaden infolge des Gebrauches von Rauschgiften vorgekommen ist, sollte die Ernennung von tofacitinib bis das Auswischen dieser Diagnose aufgehoben werden.

Steigerung von lipid Niveaus

Die Behandlung mit tofacitinib wurde mit einer Steigerung von lipid Rahmen, wie Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und HDL-Cholesterin vereinigt. Die maximalen Effekten wurden gewöhnlich innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Die Wirkung, lipid Rahmen auf der kardiovaskulären Krankhaftigkeit und Sterblichkeit zu vergrößern, wird nicht gegründet.

Die Einschätzung von lipid Rahmen sollte etwa 4-8 Wochen nach der Einleitung der Therapie mit tofacitinib ausgeführt werden.

Um hyperlipidemia zu kontrollieren, sollte der Patient gemäß klinischen Richtlinien (eg Nationales Ausbildungsprogramm für Cholesterin, NCEP) geführt werden.

Impfung

Es gibt keine Daten auf der Antwort auf die Impfung oder sekundäre Übertragung der Infektion, wenn es lebende Impfstoffe in Patienten verwendet, die tofacitinib erhalten. Der gleichzeitige Gebrauch von lebenden Impfstoffen und tofacitinib sollte vermieden werden. Vor der Einleitung der Therapie mit tofacitinib sollten die notwendigen Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Immunisierungsinstruktionen durchgeführt werden.

Spezielle Instruktionen

Da Filmdragees Milchzucker enthalten, werden sie in Personen mit dem lactase Mangel, der Milchzuckerintoleranz, Traubenzucker-Galactose malabsorption kontraindiziert.


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Gebrauchsanweisung: Tacrolimus
 

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