Gebrauchsanweisung: Tolterodine (Tolterodinum)

chemischer Name

(+) - (R)-2-[α-[2-(Diisopropylamino) Äthyl] benzyl] "Absatz" cresol

Pharmakologische Gruppe

M Cholinolytics

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

N31.1 Reflex neuropathic Blase, nicht anderswohin klassifiziert

hyperreflexia, Überaktive Blase, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

Codieren Sie CAS 124937-51-5

Eigenschaften der Substanz Tolterodin

Tolterodine tartrate ist ein weißes kristallenes Puder. Der Wert von pKa ist 9.87; Löslichkeit in Wasser - 12 Mg / ml; auflösbar im Methanol, das in Vinylalkohol ein bisschen auflösbar ist, der im Toluol praktisch unlöslich ist. Der octanol / Wasserteilungskoeffizient am pH 7.3 ist 1.83.

Arzneimittellehre

Pharmakologische Handlung - spasmolytic, holinoliticheskoe.

Wettbewerbsgegner der M holinoretseptorov, lokalisiert in der Blase und den Speicheldrüsen. Tolterodine und sein aktiver 5-hydroxymethyl metabolite sind für muscarinic Empfänger hoch spezifisch und betreffen andere Empfänger nicht; Haben Sie Selektivität für Empfänger der Blase (im Vergleich mit Empfängern von Speicheldrüsen).

Reduziert zusammenziehbare Tätigkeit der Blase, und reduziert auch Speichelfluss. Abnahmen detrusor Druck, unterdrückt unwillkürliche Urinabsonderung, vergrößert den Zwischenraum zwischen der Urinabsonderung, vergrößert das Volumen der Urinproduktion, trägt zum Verschwinden oder der Schwächung des befehlenden Drangs bei. Therapeutische Wirkung wird nach 4 Wochen erreicht.

Carcinogenicity, mutagenicity, Effekten auf die Fruchtbarkeit

Es gab keine Steigerung der Gefahr von Geschwülsten in Mäusen und Ratten, als Dosen von tolterodine, 9-14mal höher verwendet wurden als der MPD. Es gab keine mutagenic Effekten von tolterodine in mehreren Tests, einschließlich des Tests von Ames (Salmonelle typhimurium Beanspruchungen und zwei Beanspruchungen von Escherichia coli verwendend), eines Tests auf Genveränderungen in der Maus lymphoma Zellen, ein Test auf chromosomale Abweichungen mit menschlichen Lymphozyten, einem Mikroatomtest auf Knochenmarkzellen von Mäusen.

Mit der Einführung von tolterodine in Mäusen an einer Dosis von 20 Mg / Kg / Tag seit 2 Wochen vor der Paarung (ist die Körperaussetzung in Tieren 15mal höher als in Menschen, wenn wiederberechnet, für AUC), wurde keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungstätigkeit bemerkt. Die Einführung in männliche Mausdosen von tolterodine 30 Mg / Kg / Tag hat zu verschlechterter Fruchtbarkeit nicht geführt.

In Hunden wurde der QT-Zwischenraum bei hohen Konzentrationen von tolterodine oder seinem wichtigen metabolite (50-100mal höher verlängert als das therapeutische Niveau). Klinische Beobachtungen haben keine Verlängerung des QT-Zwischenraums in einer großen repräsentativen Stichprobe von Patienten, wenn verwaltet, an den empfohlenen Dosen gezeigt.

Nachdem mündliche Aufnahme schnell adsorbiert wird, ist Tmax gewöhnlich 1-3 Stunden. Cmax nimmt im Verhältnis zur Dosis in der Dosisreihe von 1 bis 4 Mg zu. Bioverfügbarkeit ist 65 % in Leuten mit dem CYP2D6 Mangel und 17 % in den meisten Patienten. Umfassend metabolized, hauptsächlich mit der Teilnahme des isoenzyme CYP2D6 der Leber, um einen pharmakologisch aktiven 5-hydroxymethyl metabolite zu bilden, der dann metabolized zu 5-carboxylic Säure und N-dealkylated 5-carboxylic Säure ist. Körperabfertigung ist ungefähr 30 l / h, T1 / 2 ist 2-3 h. T 1/2 5-hydroxymethyl metabolite ist 3-4 h.

In Leuten mit dem reduzierten Metabolismus (im Fall von einem Mangel an CYP2D6 - wird diese Subbevölkerung auch "schwachen metabolizans" genannt, setzen sie etwa 7 % der Bevölkerung, im Gegensatz zu einem anderem genannt "umfassender metabolizing" ein), tolterodine erlebt dealkylation mit der Teilnahme des CYP3A4 isoenzyme, auf pharmakologisch untätigen N-dealkylated tolterodine hinauslaufend. Die Abnahme in der Abfertigung und Verlängerung von T1 / 2 (ungefähr 10 h) in Leuten mit einem verminderten Metabolismus führt zu einer Steigerung der Konzentration von tolterodine (ungefähr 7mal). 96.3 % von tolterodine (vorherrschend mit dem sauren Alpha 1 glycoprotein) und 64 % von 5-hydroxymethyl metabolite binden zu Plasmaproteinen. Da die Schwergängigkeit von tolterodine und seinem aktiven metabolite mit Proteinen verschiedene, ganze freie Serumskonzentrationen im Gleichgewicht ist, sind für umfassende und schwache metabolizing Agenten ähnlich. Das Volumen des Vertriebs ist (113 ± 26.7) l (mit der iv Einspritzung an einer Dosis von 1.28 Mg). Excreted im Urin (77 %) und mit Fäkalien (17 %). Weniger als 1 % ist unverändert, 5-14 % - in der Form eines 5-hydroxymethyl metabolite excreted. Wenn der isoenzyme CYP2D6 unzulänglich ist, weniger als 2.5 % wird unverändert veröffentlicht, und weniger als 1 % wird als ein 5-hydroxymethyl metabolite veröffentlicht.

Anzeigen

Die Hyperaktivität der Blase, die durch die häufige Befehlsform manifestiert ist, drängt, um zu urinieren, oder Harninkontinenz.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit, verzögerte Urinabsonderung, untreatable myasthenia gravis, Winkelverschlussglaukom, strenge Geschwürkolik, Megadoppelpunkt.

Beschränkungen des Gebrauches

Bedeutendes Hindernis des Harnflächenausflusses mit der Gefahr der Harnretention, hemmende gastrointestinal Verletzung (eg stenosis des Pförtners), hepatische oder Nierenunzulänglichkeit, Nervenleiden, unwiedergutzumachender Bruch, das Alter von Kindern (Sicherheit und Wirksamkeit in Kindern nicht definiert).

Schwangerschaft und Laktation

Studien in Mäusen haben gezeigt, dass, wenn verwaltet, schwangeren Frauen, mündlichen Dosen von tolterodine 20 Mg / Kg / Tag, Anomalien oder Missbildungen nicht bemerkt wurden. Hohe Dosen (30-40 Mg / Kg / Tag - ungefähr 20-25mal höher als die Dosis für eine Person, in Bezug auf AUC) Ursachenembryo, eine Abnahme im Körpergewicht der Embryos, vergrößern die Frequenz von embryonischen Missbildungen (Wolfmund, Fingerabnormitäten, Intraunterleibsblutsturz, Anomalien des Skelettes des Knochens, der primären Verminderung der Verknöcherung).

In schwangeren Kaninchen, die p / tolterodine an einer Dosis von 0.8 Mg / Kg / Tag erhalten haben, gab es keinen embryotoxicity und teratogenicity.

Wenn Schwangerschaft möglich ist, wenn der potenzielle Vorteil für die Mutter die mögliche Gefahr zum Fötus überschreitet (entsprechende und ausschließlich kontrollierte Studien in schwangeren Frauen werden nicht ausgeführt).

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist C.

Tolterodin ist excreted in die Milch von Mäusen. Die Einführung von tolterodine an einer Dosis von 20 Mg / Kg / ist der Tag zu Mäusen während der Laktation auf eine geringe Abnahme auf die Gewichtszunahme in der Nachkommenschaft hinausgelaufen, aber das Gewicht wurde in der Reifungsphase wieder hergestellt.

Zur Zeit der Behandlung sollte Stillen unterbrochen werden (es gibt keine Daten auf der Ausscheidung von tolterodine mit Brustmilch von Frauen).

Nebenwirkungen

Von der Seite des Nervensystems und der Sinnesorgane: Sehschwächung (einschließlich der Verletzung von Anpassung) - 4.7 %, Schwindel - 8.6 %, Kopfweh - 11 %, xerophthalmia - 3.8 %, Schläfrigkeit - 3-%-Erschöpfungsrate ist 6.8 %.

Von der Seite des kardiovaskulären Systems: arterielle Hypertonie (Schwindel) - 1.5 %.

Seitens des Verdauungssystems: trockener Mund - 39.5 %, Verdauungsstörung - 5.9 %, Brechreiz - 4.2 %, Verstopfung - 6.5 % oder Diarrhöe - 4 %, Unterleibsschmerz - 7.6 %, Flatulenz - 1.3 %.

Seitens des genitourinary Systems: Harnflächeninfektionen (Schwierigkeit, schmerzhafte Urinabsonderung, befehlender Drang, leukocyturia, hematuria) - 5.5 %, dysuria - 2.5 %.

Anderer: grippenähnliche Symptome (einschließlich gemeinsamen Schmerzes) - 4,4 %; allergische Reaktionen - <1 %. Wenn genommen, in der Form von Tabletten: trockene Haut, Bronchitis, Gewichtszunahme - 1-10 %, Brustschmerz - 3.4 %. Wenn genommen, in der Form von Kapseln hat Handlung verlängert: Sinusitis - 1-10 %.

Wechselwirkung

Wenn verbunden, mit anticholinergics wird die therapeutische Wirkung von tolterodine vergrößert, und die Gefahr von Nebenwirkungen wird vergrößert. Agonists muscarinic cholinergic Empfänger reduzieren die Wirkung von tolterodine. Tolterodin reduziert die Wirkung der Pro-Kinetik (metoclopramide, cisapride). Mögliche pharmacokinetic Wechselwirkung mit Rauschgiften metabolized durch isoenzymes des cytochrome P450-CYP2D6 oder CYP3A4 (inducers / Hemmstoffe). Die Co-Verwaltung mit fluoxetine (ein starker Hemmstoff von CYP2D6, der metabolized zu norfluoxetine, einem Hemmstoff von CYP3A4 ist) führt zu einer bedeutenden Hemmung des Metabolismus von tolterodine in umfassendem metabolosans (Zunahme in tolterodine AUC 4.8 Zeiten, Abnahme in Cmax und AUC des aktiven 5-hydroxymethyl metabolite durch 52 und 20 %, Beziehungsweise, während die Gesamtkonzentration des ungebundenen Bruchteils von tolterodine und 5-hydroxy metabolite durch 25 % vergrößert wird), jedoch ist eine Änderung in der Dosierungsregierung nicht erforderlich. Die gleichzeitige Verwaltung von tolterodine mit starken Hemmstoffen von CYP3A4, wie Macrolide-Antibiotika (erythromycin, clarithromycin) oder Antipilzagenten (ketoconazole, itraconazole, miconazole) sollte vermieden werden. Es gibt keine Wechselwirkung mit warfarin und verbundenen oralen Empfängnisverhütungsmitteln, die ethinylestradiol / levonorgestrel enthalten.

Überdosis

Symptome: Halluzinationen, strenge Aufregung, Konvulsionen, Atmungsmisserfolg, tachycardia, mydriasis, paresis der Anpassung, haben Urinabsonderung, schmerzhafter Drang verzögert zu urinieren.

Behandlung: gastrischer lavage, Empfang von Aktivkohle, symptomatischer Therapie. Wenn Harnretention verzögert wird, ist die Blase catheterized. Mit starken anticholinergic Haupteffekten - physostigmine, mit Konvulsionen oder ausgesprochener Erregung zeigt benzodiazepines (diazepam, lorazepam); mit dem entwickelten Atmungsmisserfolg - IVL. Es ist notwendig, EKG-Überwachung im Zusammenhang mit der möglichen Erweiterung des QT-Zwischenraums zu führen. Wenn tachycardia - Beta-Blockers. Mit mydriasis fällt Auge mit pilocarpine und / oder Übertragung des Patienten zu einem dunklen Zimmer.

Wege der Verwaltung

Innen.

Vorsichtsmaßnahmen

Vor dem Anfang der Behandlung ist es notwendig, organische Ursachen des häufigen und befehlenden Drangs auszuschließen, zu urinieren.

Frauen des Fortpflanzungsalters sollten nur vorgeschrieben werden, wenn zuverlässige Schwangerschaftsverhütung verwendet wird. Es ist notwendig, einen Zahnarzt zu befragen, wenn die Trockenheit in der Mundhöhle seit mehr als zwei Wochen andauert.

Verwenden Sie während Arbeitsfahrer von Fahrzeugen und Leute nicht, deren Beruf mit der vergrößerten Konzentration der Aufmerksamkeit vereinigt wird.