Gebrauchsanweisung: Rosuvastatin 5 Mg

International Nonproprietary Name (INN): Rosuvastatin

Pharmazeutische Gruppe: das Lipid-Senken von Agenten

Präsentation:

Filmdragees von 5 Mg, 10 Mg und 20 Mg 10 Tabletten im Verpackungsvalium planimetric. 3 oder 6 Paketvalium planimetric zusammen mit Gebrauchsanweisungen wird in einen Stapel von Karton gelegt.

Anzeigen für Rosuvastatin

Rosuvastatin - ein Rauschgift, das von einem Arzt, Therapeuten, Herzspezialisten oder anderem Experten vorgeschrieben ist, wenn der Patient bestimmte kardiovaskuläre Probleme und Situationen hat, die mit hohen Cholesterinniveaus oder niedriger oder sehr niedriger Dichte lipoprotein verbunden sind.

Rosuvastatin ist ein hypolipidemic Rauschgift, ein auswählender Wettbewerbshemmstoff der HMG CoA Enzym-Reduktase, die 3 hydroxy 3 metilglutarilKoA zu mevalonate, einem Vorgänger von Cholesterin (LDL) umwandelt. Das primäre Ziel der Handlung von rosuvastatin ist die Leber, wo es die Synthese und der Katabolismus von niedriger Cholesterindichte lipoprotein (LDL) ausgeführt wird. Rosuvastatin reduziert erhobene Konzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C), Gesamtcholesterin (TC), triglycerides (TG), vergrößert die Konzentration von dichtem Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C). Infolge des beobachteten Verminderungskoeffizienten von rosuvastatin (Index) atherogenic, der die Verbesserung des lipid Profils in Patienten mit hypercholesterolemia charakterisiert.

= Atherogenic-Index (Gesamtcholesterin - LDL-HDL) / HDL-C.

Die therapeutische Wirkung ist innerhalb einer Woche nach der Einleitung der Behandlung mit rosuvastatin. Maximale therapeutische Wirkung wird gewöhnlich durch die vierte Woche der Therapie erreicht und wird an einer regelmäßigen Aufnahme des Rauschgifts aufrechterhalten.

Wirksam in erwachsenen Patienten mit hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia mit oder ohne, einschließlich Patienten mit Zuckerkrankheit und Familienhypercholesterolemia.

Unsere Gesellschaft erzeugt bereits Rauschgifte vom statins, wie simvastatin und atorvastatin. Es sollte bemerkt werden, dass alle diese Rauschgifte, obwohl verbunden, in der pharmakologischen Handlung aus dem chemischen Gesichtspunkt sie sehr verschieden sind und wenig genau wie einander in Bezug auf die chemische Struktur.

Rosuvastatin wird einmal täglich, ein langer Kurs der Behandlung genommen. Eine Eigenschaft dieses Rauschgifts ist seine pharmacokinetic Eigenschaften in der Patientenmongoloider-Rasse (Japanisch, Chinesisch, Philippinisch, Vietnamesen und Koreaner) im Vergleich zu Weißen. Es sollte betrachtet werden, wenn man die Dosierung auswählt. Außerdem, wenn das Auswählen der Dosis als Funktion der Leber und Nieren betrachtet werden sollte.

Rosuvastatin gehört einer neuen Generation von statins mit gutem tolerability, niedriger Giftigkeit und hoher Sicherheit im Falle der Überdosis. Nicht empfohlen der Ernennung einer Dosis von 40 Mg und höher in Patienten gehen nicht vorher dem Arzt.

Handelsname des Rauschgifts - Rosuvastatin

Dosierungsform: Tabletten

Ein Filmdragee 5 Mg umfasst:

Wirkstoff: Kalzium rosuvastatin - 5.21 Mg (gleichwertig zu 5.00 Mg von rosuvastatin);

Excipients: Mikrokristallene Zellulose - 49.19 Mg sind Stärke - gallertartiges 24,00-Mg-Silikondioxyd (Aerosil) - 0.80 Mg Magnesium stearate - 0.80 Mg vorgeliert;

Schalentabletten: Opadry Rosa 3.20 Mg (Milchzuckermonohydrat - 1.28 Mg hypromellose - 0.90-Mg-Titandioxyd - 0.75-Mg-Triacetin - 0.25-Mg-Karminrotfärbemittel - 0.02 Mg).

Ein Filmdragee 10 Mg enthält:

Wirkstoff: Kalzium rosuvastatin - 10.42 Mg (berechnet als rosuvastatin 10.00 Mg);

Excipients: Mikrokristallene Zellulose - 98.38 Mg sind Stärke - gallertartiges 48,00-Mg-Silikondioxyd (Aerosil) - 1.60 Mg Magnesium stearate - 1.60 Mg vorgeliert;

Dragees: Opadry Rosa 6.40 Mg (Milchzuckermonohydrat - 2.56 Mg, Valium - 1.80-Mg-Titandioxyd - 1.50 Mg triacetin - 0.50-Mg-Farbstoffkarminrot - 0.04 Mg).

Ein Filmdragee 20 Mg enthält:

Wirkstoff: Kalzium rosuvastatin - 20.84 Mg (berechnet als rosuvastatin 20.00 Mg);

Excipients: Mikrokristallene Zellulose - 196.76 Mg, ist Stärke - gallertartiges 96.00-Mg-Silikondioxyd (Aerosil) - 3.20 Mg Magnesium stearate - 3,20 Mg vorgeliert;

Dragees: Opadry Rosa 12.80 Mg (Milchzuckermonohydrat - 5.12 Mg, Valium - 3.60 Mg des Titandioxyds - 3.00 Mg triacetin - 1.00-Mg-Farbstoffkarminrots - 0.08 Mg).

Beschreibung:

Herum Biconvex-Tabletten, die von hellrosa bis rosa filmangestrichen sind. Auf dem Querschnitt - die innere Schicht des Weißes oder fast weiß.

Gruppe von Pharmacotherapeutic: das Lipid-Senken von Agenten

ATX Code: Ñ10ÀÀ07

Pharmakologische Eigenschaften von Rosuvastatin

Pharmacodynamics

Rauschgifte, einen auswählenden Wettbewerbshemmstoff des Enzyms HMG-CoA Reduktase Lipid-senkend, die 3 hydroxy 3 metilglutarilKoA zu mevalonate, einem Vorgänger von Cholesterin (LDL) umwandelt. Das primäre Ziel der Handlung von rosuvastatin ist die Leber, wo es die Synthese und der Katabolismus von niedriger Cholesterindichte lipoprotein (LDL) ausgeführt wird. Rosuvastatin steigert die Zahl von LDL-Empfängern auf der Oberfläche von Lebernzellen, den Katabolismus von LDL und einer Beschlagnahme vergrößernd, die der Reihe nach zu Hemmung der Synthese von sehr niedriger Dichte lipoproteins (VLDL) führt, dadurch die Summe von VLDL und LDL reduzierend.

Rosuvastatin reduziert erhobene Konzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C), Gesamtcholesterin (TC), triglycerides (TG), vergrößert die Konzentration von high-density-lipoprotein Cholesterin (HDL-C), und reduziert auch die Konzentration von apolipoprotein B (apoB), LDL-VLDL, VLDL-TG und vergrößert die Konzentration von apolipoprotein A-I (ApoA-I). Infolge des beobachteten Verminderungskoeffizienten von rosuvastatin (Index) atherogenic, der die Verbesserung des lipid Profils in Patienten mit hypercholesterolemia charakterisiert.

= Atherogenic-Index (Gesamtcholesterin - LDL-HDL) / HDL-C.

Die therapeutische Wirkung ist innerhalb einer Woche nach der Einleitung der Behandlung mit rosuvastatin. Maximale therapeutische Wirkung wird gewöhnlich durch die vierte Woche der Therapie erreicht und wird an einer regelmäßigen Aufnahme des Rauschgifts aufrechterhalten.

Wirksam in erwachsenen Patienten mit hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia mit oder ohne, einschließlich Patienten mit Zuckerkrankheit und Familienhypercholesterolemia.

Eine zusätzliche Wirkung wurde in der Kombination mit fenofibrate (in der Rücksicht auf Konzentrationen von TG) und nicotinic Säure in den lipid-sinkenden Dosen beobachtet (in Bezug auf die Konzentration von HDL-C), aber die wirkliche Möglichkeit solcher Kombinationen sollte vom sich kümmernden Arzt entschieden werden, der die potenziellen Gefahren in Betracht zieht (siehe. Auch Abteilung "Spezielle Instruktionen").

Pharmacokinetics

Absorption und Vertrieb

Die maximale Konzentration in Plasma rosuvastatin (Cmax) wird danach etwa 5 Stunden nach der Nahrungsaufnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist etwa 20 %.

Rosuvastatin ist metabolized in erster Linie durch die Leber, die die Hauptseite der Cholesterinsynthese und des LDL-C-Metabolismus ist. Das Volumen des Vertriebs von rosuvastatin ist etwa 134 Liter. Etwa 90 % von rosuvastatin werden zu Plasmaproteinen, hauptsächlich Albumin gebunden.

Metabolismus

Behandelter beschränkter Metabolismus (etwa 10 %). Rosuvastatin ist ein Nichtkernsubstrat für den Metabolismus des cytochrome P450 isoenzymes Systems. Der wichtige am Metabolismus von rosuvastatin beteiligte isoenzyme ist isoenzyme CYP2C9. Isozymes CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 im Metabolismus werden in einem kleineren Ausmaß beteiligt.

Die wichtigen identifizierten metabolites sind N-rosuvastatin desmetilrozuvastatin und lactone metabolites. N-desmetilrozuvastatin, die etwa um 50 % weniger aktiv sind als der ursprüngliche rosuvastatin lactone metabolites, sind pharmakologisch untätig. Mehr als 90 % des pharmakologischen Tätigkeitshemmens, das HMG-CoA Reduktasenhemmstoff rosuvastatin in Umlauf setzt, werden der Rest - sein metabolites zur Verfügung gestellt.

Fortpflanzung

Ungefähr 90 % der Dosis von rosuvastatin sind unverändert durch die Eingeweide (einschließlich unabsorbierten und absorbierten rosuvastatin) excreted. Der Rest des excreted durch die Nieren. Die Plasmabeseitigungshalbwertzeit (T?) Ist etwa 19 Stunden. Die Halbwertzeit ändert sich mit der zunehmenden Dosis nicht. Die Plasmaabfertigung des geometrischen Mittels von etwa 50 l / h (Koeffizient der Schwankung 21.7 %). Als im Fall von anderer HMG-CoA-Reduktase führt ein Prozess beteiligten rosuvastatin Cholesterins der Transportvorrichtung der Membran "der hepatischen" Festnahme wichtige Rolle in der hepatischen Beseitigung von rosuvastatin durch.

Linearität

Die Körperaussetzung von rosuvastatin nimmt im Verhältnis zur Dosis zu. Rahmen von Pharmacokinetic, haben sich wenn genommen, täglich nicht geändert.

Spezifische geduldige Bevölkerungen.

Alter und Geschlecht

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch bedeutungsvolle Wirkung auf den pharmacokinetics von rosuvastatin.

Ethnische Gruppen

Studien von Pharmacokinetic haben ungefähr eine zweifache Steigerung der AUC-Mittellinie (Bereich unter "der konzentrationsmaligen" Kurve) und Cmax (maximale Plasmakonzentration) von rosuvastatin in der Patientenmongoloider-Rasse (Japanisch, Chinesisch, Philippinisch, Vietnamesen und Koreaner) im Vergleich zu Weißen gezeigt; Indianerpatienten haben eine Steigerung der Mittellinie von AUC und Cmax 1.3mal gezeigt. Analyse von Pharmacokinetic hat keine klinisch relevanten Unterschiede im pharmacokinetics von rosuvastatin unter Weißen und Schwarzen offenbart.

Nieremisserfolg

In Patienten mit dem milden, um Nierenunzulänglichkeit zu mäßigen, ändert sich der Wert der Plasmakonzentration von rosuvastatin oder dem N-desmetilrozuvastatina bedeutsam nicht. In Patienten mit dem strengen Nierenmisserfolg (Creatinine-Abfertigung (CC) von weniger als 30 ml / Minute) rosuvastatin Plasmakonzentration der 3-fachen höheren Konzentration und N-desmetilrozuvastatina 9mal höher als in gesunden Freiwilligen. Plasmakonzentrationen von rosuvastatin in Patienten auf hemodialysis waren etwa um 50 % höher als in gesunden Freiwilligen.

Lebernmisserfolg

In Patienten mit verschiedenen Stufen der Leber wird der Misserfolg eine Steigerung der Halbwertzeit von rosuvastatin in Patienten mit 7 Punkten oder weniger auf der Skala des Kinder-Pugh nicht offenbart. In zwei Patienten mit den 8. und 9. Punkten auf dem Kinder-Pugh eine Steigerung der Halbwertzeit mindestens 2mal. Die Erfahrung im Gebrauch von rosuvastatin in Patienten mit mehr als 9 th Hunderten auf dem Kinder-Pugh fehlt.

Genetischer polymorphism

HMG-CoA Reduktasenhemmstoffe, einschließlich Rosuvastatin, binden Transportproteine OATR1V1 (organisches Anion transportieren polypeptide, der an der Festnahme von statins hepatocytes beteiligt ist), und BCRP (efflux Transportvorrichtung). Transportunternehmengenotypen SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC und ABCG2 (BCRP) c.421AA haben Zunahmenaussetzung (AUC) zu rosuvastatin in 1.6- und 2.4mal, beziehungsweise, im Vergleich zu heimischen SLCO1B1 c.521TT Genotypen und ABCG2 c.421CC gekennzeichnet.

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Primäre Klassifikation von Hypercholesterolemia Fredrickson (Typ IIa, einschließlich heterozygous Familienhypercholesterolaemia) oder gemischten hypercholesterolaemia (Typ IIb) als ein Zusatz, um Diät zu halten, wenn Diät und andere nichtpharmakologische Behandlungen (eg Übung, Gewichtsabnahme) ungenügend sind;

· Familienhypercholesterolemia von Homozygous als ein Zusatz, um Diät zu halten, und andere lipid-sinkende Therapie (eg, LDL-apheresis), oder wenn solche Behandlung nicht wirksam genug ist;

· Hypertriglyceridemia (Klassifikation des Typs IV Fredrickson) als ein Zusatz, um Diät zu halten;

· Den Fortschritt von atherosclerosis als ein Zusatz zu verlangsamen, um in Patienten Diät zu halten, die Therapie erleben, die gezeigt ist, Konzentrationen von Gesamtcholesterin und LDL-C zu reduzieren;

· Die primäre Verhinderung von kardiovaskulären Hauptereignissen (Schlag, Herzanfall, arterielle Revaskularisation) in erwachsenen Patienten ohne klinische Beweise der ischämischen Herzkrankheit, aber mit einer vergrößerten Gefahr seiner Entwicklung (Alter mehr als 50 Jahre für Männer und mehr als 60 für Frauen), hat Konzentration des C-reactive Proteins ( 2 Mg / l) in Gegenwart von mindestens einem zusätzlichen Risikofaktoren wie Hypertonie, niedrige Konzentrationen von HDL-C, dem Rauchen, der Familiengeschichte der frühen Anfallkranzarterienkrankheit vergrößert.

Gegenindikationen für Rosuvastatin

Für die Vorbereitung an einer täglichen Dosis von 5 Mg, 10 Mg und 20 Mg:

• Überempfindlichkeit zu rosuvastatin oder einigen der Bestandteile;
• Milchzuckerintoleranz, lactase Mangel oder Traubenzucker-Galactose malabsorption (enthält Produkt Milchzucker);
• Kinder bis zum Alter 18;
• Lebererkrankung in seiner aktiven Phase, einschließlich der beharrlichen Erhebung des Serums transaminases und jeder Steigerung der transaminase Tätigkeit im Serum (mehr als 3mal die obere Grenze von normalen);
• Strenge Nierenfunktionsstörung (creatinine Abfertigung weniger als 30 mL / Minute);
• Myopathy und Geneigtheit, miotoksicheskih Komplikationen zu entwickeln;
• Begleitender Gebrauch von cyclosporin;
• Frauen: Schwangerschaft, Stillen, der Mangel an entsprechenden Methoden der Schwangerschaftsverhütung;

Für die Vorbereitung an einer täglichen Dosis von 40 Mg:

• Überempfindlichkeit zu rosuvastatin oder einigen der Bestandteile;
• Milchzuckerintoleranz, lactase Mangel oder Traubenzucker-Galactose malabsorption (enthält Produkt Milchzucker);
• Kinder bis zum Alter 18;
• Gleichzeitige Ernennung von cyclosporine;
• Frauen: Schwangerschaft, Stillen, der Mangel an entsprechenden Methoden der Schwangerschaftsverhütung;
• Lebererkrankung in seiner aktiven Phase, einschließlich der beharrlichen Erhebung des Serums transaminases und jeder Steigerung der transaminase Tätigkeit im Serum (mehr als 3mal die obere Grenze von normalen) Patienten mit Risikofaktoren für myopathy / rhabdomyolysis, nämlich:
• Nierenmisserfolg, gemäßigt (creatinine Abfertigung weniger als 60 mL / Minute);
• Hypothyroidism;
• Eine Personal- oder Familiengeschichte der Muskelkrankheit;
• Miotoksichnost Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffe oder fibrates in der Geschichte erhalten;
• Das übermäßige Trinken;
• Bedingungen, die zu vergrößerten Plasmakonzentrationen von rosuvastatin führen können;
• Gleichzeitiger Empfang von fibrates;
• Verwenden Sie in der Patientenmongoloider-Rasse.

Vorsichtsmaßnahmen: Für die Vorbereitung an einer täglichen Dosis von 5 Mg, 10 Mg und 20 Mg:

Die Anwesenheit der Gefahr von myopathy / rhabdomyolysis - Nierenmisserfolg, hypothyroidism, Persönlicher oder Familiengeschichte von erblichen Muskelkrankheiten und vorherige Geschichte der Muskelgiftigkeit mit anderen HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffen (statins) oder fibrates; übermäßiger Alkoholverbrauch; Alter mehr als 65 Jahre; eine Bedingung in der die beobachtete Steigerung von Plasmakonzentrationen von rosuvastatin; Rasse (Mongoloide Rasse); die Co-Verwaltung mit fibrates (siehe "Pharmacokinetics" Abteilung.) Geschichte der Lebererkrankung; Sepsis; hypotension; umfassende Chirurgie, Trauma, streng metabolisch, endokrin, oder Wasserelektrolytunordnungen oder nicht kontrollierte Beschlagnahmen.

Für die Vorbereitung an einer täglichen Dosis von 40 Mg:

Nierenunzulänglichkeit milde Strenge (creatinine Abfertigung 60 mL / Minute); Alter mehr als 65 Jahre; Geschichte der Lebererkrankung; Sepsis; hypotension; umfassende Chirurgie, Trauma, streng metabolisch, endokrin, oder Wasserelektrolytunordnungen oder nicht kontrollierte Beschlagnahmen.

Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit

Daten oder Erfahrung mit dem Rauschgift in Patienten mit mehr als 9 th Hunderten auf dem Kinder-Pugh fehlen (siehe. Foren "Pharmacodynamics" und "Verwarnungen").

Schwangerschaft und während des Stillens

Rosuvastatin wird in Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Frauen des Entbindungsalters sollten entsprechende Schwangerschaftsverhütungsmethoden verwenden.

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Fötus wichtig sind, die potenzielle Gefahr der Hemmung von HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffen überwiegen die Vorteile des Rauschgifts in schwangeren Frauen.

Im Fall von der Diagnose der Schwangerschaft während der Therapie sollte das Rauschgift sofort unterbrochen werden.

Daten auf der Zuteilung von rosuvastatin mit Brustmilch sind nicht verfügbar, so ist es notwendig anzuhalten (siehe. "Gegenindikationen") während des Stillens, das das Rauschgift nimmt.

Rosuvastatin Dosierung und Verwaltung

Kauen Sie innen nicht oder zerquetschen Sie die Tablette, geschluckt ganz mit Wasser. Das Rauschgift kann jederzeit unabhängig von der Essenszeit verwaltet werden.

Bevor die Starttherapie mit dem Patienten von Rosuvastatin beginnen muss, einen Standard hypocholesterolemic Diät zu erfüllen und fortzusetzen, sie während der Behandlung zu beobachten. Die Dosis sollte abhängig von den Absichten der Therapie und der therapeutischen Antwort auf die Behandlung individualisiert werden, die aktuellen Empfehlungen für die Zielkonzentration von lipids in Betracht ziehend.

Die empfohlene anfängliche Dosis für Patienten, die anfangen, das Rauschgift, oder für Patienten zu nehmen, die davon übertragen sind, andere HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffe zu erhalten, sollte 5 oder 10 Mg-Mal pro Tag sein. Wenn das Auswählen der Startdosis durch das individuelle Cholesterin geführt werden und die mögliche Gefahr von kardiovaskulären Komplikationen, sowie die Notwendigkeit in Betracht ziehen sollte, die potenzielle Gefahr von Nebenwirkungen zu bewerten. Nötigenfalls kann die Dosis zum größeren nach 4 Wochen vergrößert werden (siehe. "Pharmacodynamics" Abteilung).

Wegen der Möglichkeit von Nebenwirkungen, während man eine 40-Mg-Dosis im Vergleich zu niedrigeren Dosen des Rauschgifts nimmt (siehe. Siehe "Nebenwirkung"), das Vergrößern der Dosis zu 40 Mg nach Ergänzungsdosen über der empfohlenen Startdosis seit 4 Wochen Therapie kann nur in Patienten mit strengem hypercholesterolaemia und an der hohen Gefahr für kardiovaskuläre Komplikationen (besonders in Patienten mit Familienhypercholesterolaemia) durchgeführt werden, die das gewünschte Ergebnis der Therapie nicht haben, wurde von der Verwaltung einer Dosis von 20 Mg erreicht, und der unter der Aufsicht eines Fachmannes sein wird (siehe. "Spezielle Instruktionen" Abteilung). Empfohlene besonders sorgfältige Überwachung von Patienten, die das Rauschgift an einer Dosis von 40 Mg erhalten.

Nicht empfohlen der Ernennung einer 40-Mg-Dosis in Patienten gehen nicht vorher dem Arzt.

Nach 2-4 Wochen der Behandlung und / oder Erhöhung der Dosis des Rauschgifts muss Rosuvastatin lipid Metabolismus (Dosierungsanpassung, nötigenfalls) kontrollieren. Der Gebrauch des Rauschgifts an einer höheren Dosis als 40 Mg wird im Hinblick auf die zunehmenden Nebenwirkungen in den meisten Fällen nicht gerechtfertigt und wird nicht empfohlen.

Ältliche Patienten

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Patienten mit dem Nierenmisserfolg

In Patienten mit der Nierenunzulänglichkeit ist milde oder gemäßigte Dosisanpassung erforderlich. In Patienten mit der strengen Nierenunzulänglichkeit (creatinine Abfertigung weniger als 30 ml / Minute) Gebrauch des Rauschgifts wird Rosuvastatin kontraindiziert. Verwenden Sie dieses Rauschgift an einer Dosis von 40 Mg in Patienten mit der gemäßigten Nierenschwächung nicht (creatinine Abfertigung 30-60 ml / Minute) (Siehe. "Spezielle Instruktionen" Abteilung "Pharmacodynamics"). Patienten mit der gemäßigten Nierenschwächung werden anfänglicher Dosis von 5 Mg empfohlen.

Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit

Rosuvastatin wird in Patienten mit Lebererkrankung in der aktiven Phase kontraindiziert (siehe. "Gegenindikationen").

Spezielle Bevölkerungen. Ethnische Gruppen

In der Studie von rosuvastatin pharmacokinetic Rahmen in Patienten, die verschiedenen ethnischen Gruppen, bemerkt eine Steigerung von Körperkonzentrationen von rosuvastatin unter Japanisch und Chinesisch gehören (siehe. "Spezielle Instruktionen" Abteilung). Beachten Sie diese Tatsache, wenn Sie das Rauschgift Patientendatengruppen von Rosuvastatin verwalten. An Dosen von 10 und 20 Mg der empfohlenen anfänglichen Dosis für den Patientenmongoloiden ist Rasse 5 Mg. Der kontraindizierte Gebrauch des Rauschgifts an einer Dosis von 40 Mg zur Patientenmongoloider-Rasse (siehe. "Gegenindikationen").

Genetischer polymorphism

Transportunternehmengenotypen SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC und ABCG2 (BCRP) s.421AA waren eine Steigerung der Aussetzung (AUC) für rosuvastatin, im Vergleich zu heimischen SLCO1B1 c.521TT Genotypen und ABCG2 c.421CC. Für Patienten, die Genotypen s.521CC oder s.421AA die empfohlene maximale Dosis des Rauschgifts tragen, ist Rosuvastatin 20 Mg einmal täglich (siehe. Foren "Pharmacokinetics", "Spezielle Instruktionen" und "Wechselwirkung mit anderen medizinischen Produkten und anderen Formen von Rauschgiftwechselwirkungen").

Patienten haben für myopathy geneigt gemacht

Der kontraindizierte Gebrauch des Rauschgifts an einer Dosis von 40 Mg in Patienten mit Faktoren, die eine Geneigtheit für die Entwicklung von myopathy anzeigen können (siehe. "Gegenindikationen"). An Dosen von 10 und 20 Mg der empfohlenen anfänglichen Dosis für diese Gruppe von Patienten ist 5 Mg (Siehe. "Gegenindikationen").

begleitende Therapie

Rosuvastatin wird mit verschiedenen Transportproteinen (in besonderem OATR1V1 und BCRP) vereinigt. Wenn vereinigtes Rauschgift Rosuvastatin mit Rauschgiften (wie cyclosporine, etwas HIV Hemmstoffe, einschließlich der Kombination von ritonavir mit atazanavir, lopinavir und / oder tipranavir pro-aufzieht), vergrößert die Konzentration von rosuvastatin im Plasma wegen der Wechselwirkung mit Transportproteinen, kann die Gefahr von myopathy vergrößern (einschließlich rhabdomyolysis) (siehe. Abteilungen "Spezielle Instruktionen" und "Wechselwirkung mit anderen medizinischen Produkten und anderen Formen von Rauschgiftwechselwirkungen"). In solchen Fällen ist es notwendig, die Möglichkeit zu bewerten, eine alternative Therapie oder vorläufige Unterbrechung des Rauschgifts zu Rosuvastatin zu ernennen. Wenn die Anwendung der oben erwähnten Rauschgifte notwendig ist, sollte sie die Vorteile und Gefahren der begleitenden Therapie mit Rosuvastatin wiegen und denken, die Dosis zu reduzieren ("Wechselwirkung mit anderen medizinischen Produkten und anderen Formen von Rauschgiftwechselwirkungen", siehe. Abteilung).

Nebenwirkung ofRosuvastatin

Gesehene Nebenwirkungen, wenn man Medikament von Rosuvastatin, gewöhnlich ausgedrückt ein bisschen und geprüft unabhängig nimmt. Als mit anderer HMG-CoA-Reduktase ist das Vorkommen von Nebenwirkungen im Wesentlichen dosisabhängig.

Das Vorkommen von unerwünschten Effekten wird in Übereinstimmung mit der Weltgesundheitsorganisationsklassifikation präsentiert: üblich (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000, <1/100); selten (> 1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), unangegebene Frequenz (kann von den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Das Immunsystem:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioedema

Endokrines System:

Üblich: Zuckerkrankheit mellitus Typ 2

Seitens des Zentralnervensystems:

Üblich: Kopfweh, Schwindel

Seitens des Verdauungstrakts:

Üblich: Verstopfung, Brechreiz, Unterleibsschmerz

Selten: pancreatitis

Für die Haut:

Ungewöhnlich: pruritus, Ausschlag, urticaria

Vom musculoskeletal System:

Üblich: myalgia;

Selten: myopathy (einschließlich myositis), rhabdomyolysis

anderer

Üblich: Asthenic-Syndrom

Vom Harnsystem:

Mit Rosuvastatin behandelte Patienten können proteinuria entdeckt werden. Änderungen im Betrag des Proteins im Urin (von nicht oder Spur beläuft sich auf ++ oder mehr), kommen in weniger als 1 % von Patienten vor, die mit 10-20 Mg und ungefähr 3 % von Patienten behandelt sind, die 40 Mg erhalten. Die geringe Änderung im Betrag des Proteins im Urin hat beobachtet, als sie eine Dosis von 20 Mg erhalten hat. In den meisten Fällen wird proteinuria reduziert oder verschwindet während der Therapie und der Mittel von akuten oder des Fortschritts der vorhandenen Nierekrankheit.

Vom musculoskeletal System:

In der Verwendung des Rauschgifts Rosuvastatin an allen Dosen, und insbesondere als sie Dosen erhalten haben, die größer sind als 20 Mg, folgend Effekten auf musculoskeletal System berichtet: myalgia, myopathy (einschließlich myositis), in seltenen Fällen, - rhabdomyolysis mit dem akuten Nierenmisserfolg oder ohne.

Die dosisabhängige Steigerung der Tätigkeit von creatine phosphokinase (CPK) wurde in einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die rosuvastatin nehmen. In den meisten Fällen war es gering, vorläufig und asymptomatic. Im Falle der Zunahme der CPK-Therapie sollte (mehr als 5mal im Vergleich zur oberen Grenze von normalen) (cm "Spezielle Instruktionen" Abteilung) angehalten werden.

Leber

Als das Verwenden rosuvastatin eine dosisabhängige Steigerung der Tätigkeit "der Leber" transaminases in einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet hat. In den meisten Fällen ist es ein bisschen und provisorisch asymptomatic.

Laborergebnisse

In der Verwendung des Rauschgifts hat Rosuvastatin auch die folgenden Änderungen in Laborrahmen beobachtet: Zunahme der Konzentration von Traubenzucker, bilirubin, Gamma-Glutamyl Tätigkeit, alkalischen phosphatase, Schilddrüsenfunktionsstörung.

Postmarktgebrauch

Es hat die folgenden Nebenwirkungen im Postmarktgebrauch des Rauschgifts Rosuvastatin gemeldet:

System von Hematopoietic

Unangegebene Frequenz: thrombocytopenia

Seitens des Verdauungstrakts

Sehr selten: Gelbsucht, Leberentzündung

Selten: vergrößerte Tätigkeit "der Leber" transaminases

Unangegebene Frequenz: Diarrhöe

Seitens des musculoskeletal Systems

Sehr selten: arthralgia

Unangegebene Frequenz: geschützt vermittelter necrotizing myopathy

Zentralnervensystem

Sehr selten: Verlust oder die Verminderung des Gedächtnisses; unangegebene Frequenz - peripherisches Nervenleiden.

Der Respirationsapparat

Unangegebene Frequenz: Husten, Atemnot

Vom Harnsystem

Sehr selten: haematuria

Für die Haut und das subkutane Fett

Unangegebene Frequenz: Syndrom von Stevens-Johnson

Fortpflanzungssystem und Busen:

Unangegebene Frequenz - Gynecomastia

anderer

Unangegebene Frequenz: peripherisches Ödem

Mit einem statins berichtet die folgenden Nebenwirkungen:

Depression, Schlafunordnungen, einschließlich Schlaflosigkeit und "grauenhaften" Traums, sexueller Funktionsstörung, Hyperglykämie, die Konzentration des glycated Hämoglobins vergrößernd. Es wurde über seltene Fälle der zwischenräumlichen Lungenkrankheit besonders mit dem langfristigen Gebrauch von Rauschgiften berichtet (siehe. "Spezielle Instruktionen" Abteilung).

Überdosis

Zur gleichen Zeit wird die Einnahme vielfacher täglicher Dosen von rosuvastatin pharmacokinetic Rahmen nicht geändert.

Für rosuvastatin Symptome typische Symptome werden nicht beobachtet. Sie vertreten die Effekten erhöht und wie diejenigen, die in "der Nebenwirkung" beschrieben sind.

Behandlung: Keine spezifische Behandlung der Überdosierung mit rosuvastatin oder einem spezifischen Gegenmittel besteht. Empfohlener rechtzeitiger gastrischer lavage und symptomatische Behandlung sind notwendig, um Lebernfunktion und CK-Tätigkeit zu kontrollieren, sowie Maßnahmen haben darauf gezielt, die Funktion von Lebensorganen und Systemen aufrechtzuerhalten; Hemodialysis ist unwirksam.

Wechselwirkung

Hemmstoffe von Transportproteinen: Rosuvastatin bindet zu bestimmten Transportproteinen, insbesondere und OATR1V1 VSRP. Der begleitende Gebrauch von Rauschgiften, die Hemmstoffe dieser Transportproteine sind, kann durch eine Steigerung von Plasma rosuvastatin Konzentrationen und eine vergrößerte Gefahr von myopathy begleitet werden (siehe. Tabelle 1 und Abteilungen "Dosierung und Verwaltung" und "spezielle Instruktionen").

Cyclosporin: Während der Gebrauch von cyclosporin und rosuvastatin rosuvastatin AUC durchschnittlich höher 7-fach war als der Wert, der in gesunden Freiwilligen beobachtet wird (siehe Tabelle 1). Keine Wirkung auf die Plasmakonzentration von cyclosporine. Rosuvastatin wird in Patienten kontraindiziert, die tacrolimus erhalten (siehe. "Gegenindikationen").

Ziehen Sie Hemmstoffe des menschlichen Immunschwächenvirus (HIV) pro-auf: Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, Co-Verwaltung des HIV provozieren pro-Hemmstoffe können eine beträchtliche Steigerung der Aussetzung von rosuvastatin verursachen (siehe Tabelle 1.). Pharmacokinetic Studie die gleichzeitige Anwendung von 20 Mg von rosuvastatin mit einer vereinigten Vorbereitung, die zwei HIV umfasst, zieht Hemmstoff (400 Mg lopinavir / ritonavir 100 Mg) in gesunden Freiwilligen pro-auf, ist ungefähr auf zweifache und fünffache Steigerung von AUC (0-24) und Cmax von rosuvastatin beziehungsweise hinausgelaufen. Deshalb provoziert der begleitende Gebrauch von rosuvastatin und HIV pro-Hemmstoffe wird nicht empfohlen (siehe. Abteilungen "Dosierung und Verwaltung", "Spezielle Instruktionen", Tabelle 1).

Gemfibrozil und andere lipid-sinkende Agenten: Der vereinigte Gebrauch von gemfibrozil und rosuvastatin nimmt zu 2mal dem Maximum rosuvastatin Konzentrationen im Blut und Plasma rosuvastatin AUC zu (siehe "Spezielle Instruktionen" Abteilung.). Gestützt auf Daten von der spezifischen Wechselwirkung wird nicht erwartet die pharmacokinetic bedeutende Wechselwirkung mit fenofibrate kann pharmacodynamic Wechselwirkung.

Gemfibrozil, fenofibrate, anderer fibrates und lipid-sinkende Dosen von nicotinic Säure (mehr als 1 g / Tag) haben Gefahr von myopathy vergrößert, während der Gebrauch von Hemmstoffen von HMG-CoA-Reduktase, vielleicht auf Grund dessen, dass sie myopathy, wenn verwendet, als Monotherapie verursachen können (siehe. "Spezielle Instruktionen" Abteilung). Zur gleichen Zeit hat das Nehmen des Rauschgifts mit gemfibrozil, fibrates, nicotinic Säurenlipid-Senkendosen (mehr als 1 g / Tag) in Patienten anfängliche Dosis von 5 Mg empfohlen, erhalten Sie eine Dosis von 40 Mg wird im begleitenden Gebrauch mit fibrates kontraindiziert (siehe. Abteilungen "Gegenindikationen", "Methodendosierung und Verwaltung"", Spezielle Instruktionen").

Ezetimibe: Die gleichzeitige Verwaltung des Rauschgifts Rosuvastatin 10 Mg von ezetimibe und 10 Mg von rosuvastatin AUC begleitet durch eine Steigerung von Patienten mit hypercholesterolemia (siehe Tabelle 1.). Wir können keine vergrößerte Gefahr von Nebenwirkungen wegen der pharmacodynamic Wechselwirkung zwischen dem Rauschgift Rosuvastatin und ezetimibe ausschließen.

Antazida: Gleichzeitige Anwendung von rosuvastatin und Antazidumsuspendierungen, die Magnesium und Aluminiumhydroxyd enthalten, auf vermindertes Plasma rosuvastatin Konzentrationen von ungefähr 50 % hinauslaufend. Diese Wirkung, ist wenn angewandt, durch Antazida 2 Stunden nach der Einnahme rosuvastatin weniger ausgesprochen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht studiert worden.

Erythromycin: Die gleichzeitige Anwendung von erythromycin und rosuvastatin reduziert rosuvastatin auf AUC und Cmax 20 % 30 % rosuvastatin. Solche Wechselwirkung kann wegen vergrößerten verursachten Darmmotility durch die Einnahme erythromycin vorkommen.

Cytochrome P450 isozymes: Ergebnisse von Studien in vivo und in vitro haben gezeigt, dass rosuvastatin kein ein Hemmstoff oder inducer des cytochrome P450 isoenzymes ist. Außerdem ist rosuvastatin schlechtes Substrat für diese isoenzymes. Wie man deshalb erwartet, wirkt es mit rosuvastatin andere Rauschgifte auf dem Metabolismusniveau mit der Teilnahme des cytochrome P450 nicht aufeinander. Es gab keine klinisch bedeutenden Wechselwirkungen von rosuvastatin mit fluconazole (Hemmstoff des CYP2C9 isoenzymes und CYP3A4) und ketoconazole (Hemmstoff des CYP2A6 isoenzyme und CYP3A4).

Säure von Fusidic: Studien der Wechselwirkung zwischen rosuvastatin und fusidic Säure werden nicht ausgeführt; als mit anderem statins, sind erhaltene Postmarktberichte von rhabdomyolysis mit dem begleitenden Gebrauch von rosuvastatin und fusidic Säure gewesen; Patienten müssen kontrolliert werden und können nötigenfalls eine vorläufige Unterbrechung von rosuvastatin sein.

Wirkung von rosuvastatin auf dem Gebrauch anderer Rauschgifte

Gegner des Vitamins K: Die Einleitung der Therapie mit rosuvastatin oder Erhöhung der Dosis des Rauschgifts in Patienten, die begleitende VitaminKgegner empfangen (eg, warfarin), kann auf vergrößertes internationales normalisiertes Verhältnis (INR) hinauslaufen. Annullieren Sie rosuvastatin, oder die Verminderung der Dosis kann zu einer Abnahme in INR führen. In solchen Fällen, Kontrolle von INR.

Orale Empfängnisverhütungsmittel / Hormonersatztherapie: Der gleichzeitige Gebrauch von rosuvastatin und oralen Empfängnisverhütungsmitteln vergrößert den AUC von ethinyl estradiol und norgestrel AUC 26 % und 34 % beziehungsweise. Diese Steigerung von Plasmakonzentrationen sollte betrachtet werden, wenn man Dosen des oralen Empfängnisverhütungsmittels auswählt. Daten von Pharmacokinetic auf dem gleichzeitigen Gebrauch des Rauschgifts Rosuvastatin und Hormonersatztherapie sind deshalb nicht verfügbar, können wir keine ähnliche Wirkung und die Anwendung der Kombination ausschließen. Jedoch wurde diese Kombination während der klinischen Proben weit verwendet und wurde von Patienten gut geduldet.

Andere Rauschgifte: Keine klinisch bedeutende Wechselwirkung wird rosuvastatin mit digoxin erwartet.

spezielle Instruktionen für Rosuvastatin

Niereneffekten

In Patienten, die hohe Dosen des Rauschgifts Rosuvastatin (allgemein 40 Mg) erhalten, wurde röhrenförmiger proteinuria beobachtet, der in den meisten Fällen vergänglich war. Das ist nicht proteinuria hat eine akute Nierekrankheit oder Fortschritt der Nierekrankheit gezeigt. Patienten, die das Rauschgift an einer Dosis von 40 Mg nehmen, werden empfohlen, Nierenfunktion während der Behandlung zu kontrollieren.

Seitens des musculoskeletal Systems

In der Verwendung des Rauschgifts Rosuvastatin an allen Dosen, und insbesondere als sie Dosen erhalten haben, die größer sind als 20 Mg, folgend Effekten auf musculoskeletal System berichtet: myalgia, myopathy, rhabdomyolysis in seltenen Fällen.

Entschluss von creatine kinase Tätigkeit

Der Entschluss von der Tätigkeit von CK sollte nach der intensiven Übung nicht ausgeführt werden, oder wenn es andere mögliche Gründe für die vergrößerte Tätigkeit von CK gibt, der zu Missdeutung der Ergebnisse führen kann. Wenn die anfängliche Tätigkeit von CK bedeutsam vergrößert (5mal höher als die obere Grenze von normalen) ein Wiedermaß nach 5-7 Tagen sein sollte. Fangen Sie Behandlung nicht an, wenn ein zweiter Test die anfängliche Tätigkeit von CK (höher durch mehr als 5mal die obere Grenze von normalen) bestätigt.

Vor dem Einleiten der Therapie

Im Ernennen des Rauschgifts sollte Rosuvastatin, sowie für die Ernennung anderer Hemmstoffe von HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffen, Verwarnung in Patienten mit vorhandenen Risikofaktoren für myopathy / rhabdomyolysis ausgeübt werden (sm. sehen "Vorsichtsmaßnahmen") es ist notwendig, das Gleichgewicht der Gefahr und die potenziellen Vorteile der Therapie zu denken und die klinische Beobachtung zu führen.

Während der Therapie

Es ist notwendig, den Patienten über den Bedarf an unmittelbaren medizinischen Beiträgen über Fälle des plötzlichen Äußeren des Muskelschmerzes, der Muskelschwäche oder der Krampen, besonders in der Kombination mit Unbehagen und Fieber zu informieren. Diese Patienten sollten sein, die Tätigkeit von CK zu bestimmen. Therapie sollte unterbrochen werden, wenn CPK-Tätigkeit (mehr als 5mal im Vergleich zur oberen Grenze von normalen) bedeutsam vergrößert wurde, oder wenn durch Muskelsymptome ausgesprochen und Ursache tägliche Unbequemlichkeit (selbst wenn durch nicht mehr als 5mal vergrößerte CK-Tätigkeit obere Grenze von normalen verglichen hat). Wenn die Symptome verschwinden, und die Tätigkeit von CK zum normalen zurückkehrt, sollten Sie Wiederernennung des Rauschgifts rosuvastatin oder andere Hemmstoffe von HMG-CoA-Reduktase in kleineren Dosen mit der sorgfältigen Beobachtung des Patienten denken. Die alltägliche Überwachung der CK-Tätigkeit ist ohne Symptome nicht passend.

Sehr seltene Fälle von geschützt vermitteltem necrotising myopathy mit klinischen Manifestationen der beharrlichen Schwäche der proximalen Muskeln und Zunahme die Tätigkeit von CK im Serum während der Behandlung oder Unterbrechung von statins, einschließlich rosuvastatin. Sie müssen möglicherweise zusätzliche Studien des Muskels und des Nervensystems, serology, und der immunosuppressive Agententherapie führen.

Es gab keine Beweise der vergrößerten Aussetzung auf dem Skelettmuskel, während es das Rauschgift Rosuvastatin und begleitende Therapie genommen hat. Jedoch, die berichtete Zunahme in einigen Fällen myositis und myopathy in Patienten, die andere Hemmstoffe des HMG-CoA-Reduktasenhemmstoffs in der Kombination mit fibric saure Ableitungen einschließlich gemfibrozil, cyclosporin, nicotinic Säure als lipid-sinkende Dosen (mehr als 1 g / d nehmen.), Azole antifungals, HIV zieht Hemmstoffe und macrolide Antibiotika pro-auf. Gemfibrozil vergrößert die Gefahr von myopathy, wenn verbunden, mit etwas HMG-CoA-Reduktase. So wird es dem gleichzeitigen Gebrauch des Rauschgifts Rosuvastatin und gemfibrozil nicht empfohlen. Es sollte sorgfältig gewogenes Gleichgewicht der Gefahr und potenziellen Vorteile im vereinigten Gebrauch des Rauschgifts Rosuvastatin und fibrates oder lipid-sinkende Dosen von niacin sein. Rosuvastatin wird kontraindiziert, das Rauschgift an einer Dosis von 40 Mg in Verbindung mit fibrates nehmend (siehe. Foren "Wechselwirkung mit anderen medizinischen Produkten und anderen Formen von Rauschgiftwechselwirkungen", "Gegenindikationen").

Nachdem 2-4 Wochen der Behandlung und / oder durch die Erhöhung der Dosis verlangt haben, dass Rosuvastatin lipid Metabolismus kontrollieren (Dosis hat Korrektur nötigenfalls verlangt).

Leber

Es wird dass die Definition von Hinweisen der Lebernfunktion vor der Behandlung und in 3 Monaten nach der Einleitung der Therapie empfohlen. Aufnahme Rosuvastatin Rauschgift sollte unterbrochen werden oder die Dosis, wenn die Tätigkeit "der Leber" im Serum transaminases das Übersteigen 3mal der oberen Grenze von normalen reduziert.

In Patienten mit dem hypercholesterolemia wegen hypothyroidism oder nephrotic Syndroms sollte die zu Grunde liegende Krankheitstherapie vor dem Anfang der Behandlung mit Rosuvastatin ausgeführt werden.

Spezielle Bevölkerungen. Ethnische Gruppen

Während Pharmacokinetic-Studien unter den chinesischen und japanischen Patienten hat eine Steigerung der Körperkonzentration von rosuvastatin im Vergleich zu denjenigen gezeigt, die unter weißen Patienten erhalten sind (siehe. Abteilungen "Dosierung und Verwaltung" und "Pharmacokinetics").

HIV zieht Hemmstoffe pro-auf

Wir empfehlen nicht, dass der vereinigte Gebrauch des Rauschgifts zu HIV Hemmstoffe pro-aufzieht ((siehe). Wechselwirkung mit anderen medizinischen Produkten und anderen Formen der Wechselwirkung "Abteilung).

Milchzucker

Das Rauschgift sollte in Patienten mit lactase Mangelpatienten nicht verwendet werden, die zu Milchzucker und Traubenzucker-Galactose malabsorption intolerant sind.

Zwischenräumliche Lungenkrankheit

Mit einem statins, besonders seit langem, wurde es einige Fälle der zwischenräumlichen Lungenkrankheit berichtet. Manifestationen der Krankheit können Atemnot, unproduktiver Husten und Verfall in der allgemeinen Gesundheit (Erschöpfung, Gewichtsabnahme und Fieber) sein. Für die verdächtigte zwischenräumliche Lunge sollte Krankheit das Angeben der Therapie unterbrechen.

Zuckerkrankheit des Typs 2

In Patienten mit einer Traubenzuckerkonzentration 5.6 zu 6.9 mmol / l Therapie mit Rosuvastatin wurde mit einer vergrößerten Gefahr der sich entwickelnden Zuckerkrankheit des Typs 2 vereinigt.

Effekten auf die Fähigkeit, andere Mechanismen zu fahren und zu verwenden

Es hat keine Forschung über die Wirkung des Rauschgifts von Rosuvastatin auf der Fähigkeit gegeben, Maschinerie zu steuern und zu verwenden. Vorsicht muss geübt werden (Schwindel, Schwäche kann während der Therapie vorkommen), während man fährt oder Arbeit, die hohe Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen verlangt.

Ausgabenform von Rosuvastatin

Filmdragees von 5 Mg, 10 Mg und 20 Mg.

10 Tabletten in Blasen des PVC-Films und der Alufolie haben Patent gedruckt.

An 3 oder 6 Konturenzellpaket, zusammen mit Gebrauchsanweisungen werden in einen Stapel von Karton gelegt.

Lagerungsbedingungen von Rosuvastatin

In einem trockenen, dunklen Platz bei einer Temperatur nicht höher als 25 ° C.

Behalten Sie ausser der Reichweite von Kindern.

Bordleben von Rosuvastatin

2 Jahre.

Verwenden Sie außer dem auf dem Paket gedruckten Verfallsdatum nicht.

Bedingungen der Versorgung von Rosuvastatin von Apotheken

Mit der Vorschrift.