Gebrauchsanweisung: Leflunomide

Handelsname des Rauschgifts - Arava, Leflaid, Leflunomide, Leflunomide Kanon, Lefomide, Ralef, Ehlafra

Der lateinische Name der Substanz Leflunomide

Leflunomidum (Klasse. Leflunomidi)

Chemischer Name

5-methyl-n-[4-(trifluoromethyl) phenyl] - 4-isoxazolecarboxamide

Grobe Formel

C12H9F3N2O2

Pharmakologische Gruppe:

Rauschgifte von Immunosuppressive

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

M05 Seropositive rheumatische Arthritis: Rheumatische seropositive Arthritis

M06 Andere rheumatische Arthritis

CAS Code

75706-12-6

Eigenschaften der Substanz Leflunomide

Hemmstoff der pyrimidine Synthese. Das Molekulargewicht ist 270.2.

Arzneimittellehre

Weisenhandlung - Antientzündlich, immunosuppressive, antirheumatisch, antiproliferative.

Der Mechanismus der Handlung ist wegen der Hemmung von dihydroorotate dehydrogenase, ein an der Synthese von pyrimidines beteiligtes Enzym.

Pharmacokinetics

Nach der Nahrungsaufnahme ist leflunomide metabolized zum aktiven metabolite A77 1726 (nachstehend bezeichneter als M1), der die Wirkung des Rauschgifts in vivo bestimmt.

Leflunomide in Plasma wird in Spurenbeträgen deshalb in Pharmacokinetic-Studien entdeckt, Konzentrationen von M1 wurden bestimmt.

Nach der Nahrungsaufnahme wird Cmax in 6-12 Stunden erreicht. Die Halbwertzeit im Plasma ist (T1 / 2 ungefähr 2 Wochen) lang. Um eine Gleichgewichtkonzentration von M1 in Plasma schnell zu erreichen, wurde der Gebrauch einer ladenden Dosis von 100 Mg seit 3 Tagen in klinischen Proben verwendet. Es wurde gezeigt, dass ohne eine vorladende Dosis die M1 Konzentration im Plasma Gleichgewichtwerte innerhalb von 2 Monaten erreicht. Die resultierenden M1 Konzentrationen im Plasma, das nach der Einnahme des Ladens und der nachfolgenden therapeutischen Dosen von leflunomide bestimmt ist, zeigen, dass die Plasmaniveaus von M1 dosisabhängig sind. Der Entschluss von pharmacokinetic Rahmen von M1 wurde nach der Nahrungsaufnahme von leflunomide in täglichen Dosen 5, 10 und 25 Mg pro Tag (einleitende ladende Dosen - 50, 100 und 100 Mg, beziehungsweise) in Patienten mit rheumatischer Arthritis (n = 54) ausgeführt. In 24 Stunden nach der ladenden Dosis waren die Konzentrationen von M1 4.0 ± 0.6; 8.4 ± 2.1 und 8.5 ± 2.2 μg / ml, beziehungsweise; 24 Stunden nach der Verwaltung von therapeutischen Dosen und in einem Staat des Gleichgewichts - 8.8 ± 2.9; 18 ± 9.6 und 63 ± 36 μg / ml.

Die Bioverfügbarkeit des leflunomide tableted Form ist 80 %. Die gemeinsame Nahrungsaufnahme von Tabletten leflunomide und Fettnahrungsmitteln betrifft das Niveau von M1 in Plasma nicht bedeutsam.

M1 hat ein niedriges Volumen des Vertriebs (0.13 l / Kg) und ein hoher Grad der Schwergängigkeit zu Plasmaalbumin (> 99.3 %) in gesunden Patienten. Es wurde gezeigt, dass die Schwergängigkeit zu Proteinen bei therapeutischen Konzentrationen geradlinig ist. Das Niveau des ungebundenen M1 Bruchteils ist in Patienten mit rheumatischer Arthritis ein bisschen höher und verdoppelt sich ungefähr in Patienten mit dem chronischen Nierenmisserfolg. Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Erhöhungen sind unbekannt.

Leflunomide ist metabolized einem Major (M1) und mehrere sekundäre metabolites. Des sekundären metabolites, nur 4-trifluoromethylalanine (TFMA) wird in einigen Patienten bei niedrigen Konzentrationen quantitativ bestimmt. Zusammenhängende Zusammensetzungen werden in Plasma selten entdeckt. Zurzeit gibt es keine spezifischen Plätze für den leflunomide Metabolismus. Gestützt auf in vivo und in Vitro-Studien kann es angenommen werden, dass die gastrointestinal Wand und Leber an diesem Prozess teilnehmen. Spezifische Enzyme des leflunomide Metabolismus sind jedoch nicht isoliert worden, Teilnahme von cytoplasmic und microsomal Bruchteile von Lebernzellen im Metabolismus der Zusammensetzung sind demonstriert worden.

Der aktive metabolite M1 ist excreted durch den nachfolgenden Metabolismus und Ausscheidung durch die Nieren, und durch die direkte Ausscheidung mit der Galle. In einer 28-tägigen Studie des Wegs der Beseitigung der Zusammensetzung (n = 3), mit einer einzelnen Dosis des radiolabeled Rauschgifts, wurde es gezeigt, dass ungefähr 43 % der radioaktiven Dosis excreted im Urin und 48 % - mit Fäkalien sind. Die nachfolgende Analyse der Proben hat gezeigt, dass die wichtigen metabolites im Urin leflunomide glucuronides und M1 Ableitungen sind. Der wichtige metabolite in den Fäkalien war M1. Dieser zwei Wege war die Ausscheidung im Urin in den ersten 96 Stunden, nach der der zweite Weg der beherrschten Ausscheidung bedeutender. In einer Studie mit der intravenösen M1 Einspritzung war die Abfertigung 31 mL / h.

In kleinen Studien mit Aktivkohle (n = 1) und colostiramine (n = 3), um Eliminierung des Rauschgifts, der T1 / zu erleichtern, schätzen 2 M1 von Plasma in vivo, der von mehr als 1 Woche bis zum ungefähr 1 Tag vermindert ist. Ähnliche Abnahmen in T1 / 2 wurden in einer Gruppe von Freiwilligen beobachtet (n = 96), wer an Studien mit der Colistramine-Last teilgenommen hat. Diese Tatsache weist darauf hin, dass die Resorption von der Galle zur Wartung von anhaltendem T1 / 2 M1 vom Plasma beiträgt. Studien haben das Verwenden hemodialysis geführt, und bewegliche peritoneal Dialyse zeigen, dass M1 nicht dialyzed von Plasma und peritoneal Flüssigkeit ist.

Abhängigkeit von pharmacokinetics Rahmen auf einigen Faktoren

Es gab kein bedeutendes Geschlecht und Altersunterschiede im M1 pharmacokinetics in vivo.

Bevölkerung pharmacokinetic Analyse in Studien der Phase III zeigt, dass Raucher eine 38-%-Steigerung der Abfertigung im Vergleich zu Nichtrauchern haben; jedoch gibt es keinen Unterschied in der klinischen Wirkung (leflunomide) in Rauchern und Nichtrauchern.

In Patienten mit der chronischen Nierenunzulänglichkeit, die hemodialysis oder Laboratorium peritoneal Dialyse (n = 6) nach einer einzelnen Dosis von Rauschgiften verlangt, wurde keine bedeutende Wirkung auf den Niveaus, M1 in Umlauf zu setzen, entdeckt. Der Bruchteil von ungebundenem M1 wurde fast verdoppelt, aber der Mechanismus dieser Zunahme ist nicht bekannt. Im Licht der Tatsache, dass die Nieren am Prozess der Ausscheidung des Rauschgifts und ohne entsprechende Studien mit leflunomide in Patienten mit der Nierenunzulänglichkeit teilnehmen, sollte Sorge genommen werden, wenn man Behandlung mit diesem Rauschgift vorschreibt.

Studien der Wirkung der hepatischen Unzulänglichkeit auf dem pharmacokinetics von M1 sind nicht geführt worden. Den Metabolismus von leflunomide in aktivem metabolites, der Rolle der Leber in der Beseitigung in Betracht ziehend und im Körper von Rauschgiften, der möglichen Gefahr einer Steigerung von hepatotoxicity wiederverwendend, wird der Gebrauch von leflunomide in Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit nicht empfohlen.

Carcinogenicity, mutagenicity und Effekten auf die Fruchtbarkeit

In zweijährigen Studien in Ratten wurde der carcinogenicity von leflunomide an mündlichen Dosen, bis zur maximalen geduldeten Dosis von 6 Mg / Kg (ungefähr 1/40 von der maximalen Körperaussetzung von M1 in Menschen nicht entdeckt, die auf AUC gestützt sind). Jedoch, in zweijährigen Studien in Mäusen männlichen Geschlechts, gab es eine Steigerung der lymphoma Bildung an der maximalen mündlichen Dosis von 15 Mg / Kg (1.7-fache M1 Aussetzung in Menschen, die auf AUC gestützt sind). In denselben Studien in weiblichen Mäusen wurde eine vereinigte, dosisabhängige Steigerung der Bildung von bronchoalveolar Drüsengeschwülsten und Krebsgeschwür an zunehmenden Dosen beobachtet, an 1.5 Mg / Kg (ungefähr 1/10 der M1 Aussetzung in Menschen anfangend, die auf AUC gestützt sind). Die Bedeutung dieser Daten bezüglich des klinischen Gebrauches von leflunomide wird nicht bestimmt.

Leflunomide hat keinen mutagenicity im Test von Ames, einem nicht geplanten DNA-Synthesentest, und / oder ein hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase Test von chinesischen Hamstereierstockzellen gezeigt. Außerdem hat leflunomide clastogenic Eigenschaften im Mikrokerntest in Mäusen in vivo und im Cytogenetic-Test auf chinesischen Hamsterknochenmarkzellen in vivo nicht ausgestellt. Jedoch, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), ein sekundärer leflunomide metabolite, ausgestellt mutagenic Eigenschaften im Test von Ames und im hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Test von chinesischen Hamstereierstockzellen und hat clastogenic Eigenschaften in einem Test von chromosomalen Abweichungen in chinesischen Hamsterzellen in vitro gezeigt. TFMA hat clastogenic Eigenschaften in einem Mikrokerntest in Mäusen in vivo oder einem Cytogenetic-Test auf chinesischen Hamsterknochenmarkzellen in vivo nicht gezeigt.

Leflunomide betrifft die Fruchtbarkeit von Ratten männlichen Geschlechts an mündlichen Dosierungen zu 4.0 Mg / Kg (ungefähr 1/30 von der M1 Aussetzung in Menschen nicht, die auf AUC gestützt sind).

Klinische Proben

Die Wirkung von leflunomide in der Behandlung der rheumatischen Arthritis (RA) ist in 3 kontrollierten Proben demonstriert worden. Symptomatische Erleichterung wurde mit dem Ansprechkriterium ACR20 bewertet, das ein Komplex von klinischen, funktionellen und Laborstudien in RA (ACR20 Antwortsenderindex, ACR - amerikanische Universität der Rheumatologie - amerikanische Universität der Rheumatologie) ist. Der ACR20 "Befragte" ist ein Patient mit RA, der 20 % oder mehr Verbesserung im Festsetzen der Zahl von schmerzhaften / gereizte Gelenke und in 3 der folgenden 5 Kriterien hat: Allgemeine Bewertung der Bedingung durch den Arzt, allgemeine Bewertung der Bedingung des Patienten, Unfähigkeitskerbe (auf dem modifizierten Gesundheitsbewertungsfragebogen - MHAQ-modifizierter Gesundheitsbewertungsfragebogen), klettert eine Sehentsprechung des Schmerzes und ein Hinweis von ESR oder eine Konzentration des C-reactive Proteins. Der ACR20 "Befragte am Endpunkt" ist der Patient, der, am Ende der Studie, 20 % oder mehr Verbesserung in den obengenannten Rahmen hatte. Die Verzögerung im Fortschritt des Strukturschadens an den Gelenken im Vergleich mit der Kontrolle wurde mit der Skala von Sharpe von einer allgemeinen Zählung der Randerosionen bestimmt und von den gemeinsamen Spalten in den Handgelenken und Handgelenken und dem Vorderfuß schmäler werdend.

Am Anfang der klinischen Proben haben alle Patienten, die leflunomide erhalten haben, eine ladende Dosis von 100 Mg / Tag seit 3 Tagen erhalten.

In US301 klinischen Proben wurden 482 Patienten mit einer aktiven Form von RA von mindestens 6 Monaten in die Vereinigten Staaten zufällig zugeteilt. Patienten haben leflunomide an einer Dosierung von 20 Mg / Tag (n = 182), oder methotrexate mit einer zunehmenden Dosierung 7.5 zu 15 Mg pro Woche (n = 182), oder Suggestionsmittel (n = 118) erhalten. Alle Patienten haben folic Säure 1 Mg zweimal täglich genommen. Die Behandlungszeit war 52 Wochen.

In MN301-Studien in Europa waren 358 Patienten mit aktivem RA randomized, um irgendeinen leflunomide 20 Mg / Tag (n = 133) oder sulfasalazine 2.0 g / Tag (n = 133) oder Suggestionsmittel (n = 92) zu empfangen. Dauer der Behandlung - 24 Wochen. Klinische Proben mit MN303 in Europa waren eine zusätzliche 6-monatige suggestionsmittel Verlängerung von MN301-Studien, die auf einen Vergleich der Wirkung von leflunomide und sulfasalazine seit 12 Monaten hinausgelaufen sind.

In klinischen Proben mit MN302 in Europa waren 999 Patienten mit aktivem RA, die irgendeinen leflunomide 20 Mg / Tag (n = 501) oder methotrexate an einer zunehmenden Dosierung 7.5 zu 15 Mg pro Woche empfangen haben (n = 498) randomized. 10 % von Patienten haben zusätzlich folic Säure genommen. Die Behandlungszeit war 52 Wochen.

Ergebnisse von klinischen Proben

Gemäß den ACR20 Ansprechkriterien am Endpunkt war die Zahl von RA-Patienten mit Verbesserungen in der Behandlung mit leflunomide im Vergleich mit der Antwort auf das Suggestionsmittel statistisch bedeutsam höher: 41 % und 18 % beziehungsweise im US301, der 49-%- und 28-%-Gruppe, beziehungsweise, im MN301 / 303 Gruppen. Für diese Modifizierung war die Ansprechrate von ACR20 mit der Zeit stabil und war 41 % in 6 Monaten und 49 % in 12 Monaten. Es gab keine bedeutenden Unterschiede in der Wirkung der Behandlung zwischen leflunomide und methotrexate und zwischen leflunomide und sulfasalazine.

Gemäß der Hauptmodifizierung von ACR20 wurde die statistisch bedeutende Wirkung der leflunomide Behandlung in der US301 Gruppe im Vergleich mit dem Suggestionsmittel nur 1 Monat nach der Einleitung der Therapie (38 und 20 %, beziehungsweise) bestimmt, hat ein Maximum erreicht und hat sich seit 3-6 Monaten (% 50-55 26-30 Beziehungsweise) stabilisiert und hat sich praktisch während der nächsten 6 Monate nicht geändert.

Tabelle 1 präsentiert im Vergleich die Beträge (im % der Summe) von ACR20, ACR50 und ACR70 von antwortenden Patienten mit RA, in denen 20, 50 oder 70 %, beziehungsweise, eine Verbesserung in den Rahmen (Tabelle 2) studiert hat.

Tabelle 1

Vergleichende Ergebnisse von klinischen Studien leflunomida

Alle Patienten in der Gruppe US301 haben folic Säure genommen; in der MN301 Gruppe, folic Säure wurde nicht genommen; Nur 10 % von Patienten in der MN302 Gruppe haben folic Säure genommen.

1 - Einschließlich aller kontrollierten und nichtkontrollierten Proben mit leflunomide.

2 - Hypertonie, als eine Bedingung, die vor dem Anfang der Probe entstanden ist, ist in allen Gruppen für die Studie von leflunomide in den Proben der Phase III da gewesen. Die Analyse von Fällen kürzlich erscheinender Hypertonie zeigt keine Unterschiede unter den Arbeitsgruppen.

Außerdem haben nachteilige Reaktionen, die in Patienten mit RA beobachtet sind, mit leflunomide in kontrollierten klinischen Proben behandelt wurden an Raten im Intervall von 1 % zu <3 % berichtet.

Der Körper als Ganzes: Abszess, Zyste, Fieber, Bruch, Unbehagen, Schmerz, Halsschmerz, Beckenschmerz.

Kardiovaskuläres System: stenocardia, Migräne, Herzklopfen, tachycardia, Krampfadern, vasculitis, vasodilation.

System von Gastrointestinal: cholelithiasis, Kolik, Verstopfung, esophagitis, Flatulenz, Magenkatarrh, Zahnfleischentzündung, melena, candidiasis des mündlichen mucosa, des Rachenkatarrhs, der Speicheldrüsenvergrößerung, stomatitis (oder aphthous stomatitis), Zahnkrankheiten.

Endokrines System: Zuckerkrankheit mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic und lymphatische Systeme: Anämie (einschließlich Eisenmangelanämie), ecchymosis.

Metabolismus: vergrößerte Tätigkeit von creatinine phosphokinase, Hyperglykämie, hyperlipidemia, peripherischem Ödem.

System von Musculoskeletal: Arthrose, Knochennekrose, Knochenschmerz, bursitis, Muskelkrämpfe, myalgia, Sehnenbruch.

Nervensystem: Angst, Depression, trocknet Mund, Schlaflosigkeit, Neuralgie, Nervenentzündung, Schlafunordnungen, das übermäßige Schwitzen, den Schwindel aus.

Respirationsapparat: Asthma, Atemnot, Nasenbluten, Lungenkrankheiten.

Haut und Anhänge der Haut: Akne, Kontaktdermatitis, Pilzhautentzündung, Verfärbung der Haar- und Hautfarbe, des Hämatoms, des Herpessimplexes, Herpes zoster, papular Ausschlag, Nagelkrankheiten, Hautkrankheiten, Hautknötchen, subkutane Knötchen, Hautgeschwüre.

Sinnesorgane: trübe Vision, grauer Star, Bindehautentzündung, Augenkrankheiten, Verdrehung des Geschmacks.

Urogenitales System: albuminuria, Blasenentzündung, dysuria, hematuria, Menstruationsunordnungen, Vorsteherdrüsenkrankheiten, Frequenz der Urinabsonderung, vaginalen candidiasis.

Noch seltenere nachteilige in klinischen Proben beobachtete Reaktionen haben den folgenden eingeschlossen: 1 Fall einer anaphylactic Reaktion, die während Studien der Phase II während der Wiedereinleitung der Probe nach der Unterbrechung der Behandlung wegen Ausschlags vorgekommen ist; Bienenstöcke; Eosinophilia; vergänglicher thrombocytopenia (selten); Leukopenia <2000 Zellen / mm3 (selten). In Postmarktstudien hat es Einzelfälle von pancytopenia, Syndrom von Stevens-Johnson, toxischer epidermal necrolysis und vielförmiger erythema gegeben.

Wechselwirkung

Außerdem haben nachteilige Reaktionen, die in Patienten mit RA beobachtet sind, mit leflunomide in kontrollierten klinischen Proben behandelt wurden an Raten im Intervall von 1 % zu <3 % berichtet.

Der Körper als Ganzes: Abszess, Zyste, Fieber, Bruch, Unbehagen, Schmerz, Halsschmerz, Beckenschmerz.

Kardiovaskuläres System: stenocardia, Migräne, Herzklopfen, tachycardia, Krampfadern, vasculitis, vasodilation.

System von Gastrointestinal: cholelithiasis, Kolik, Verstopfung, esophagitis, Flatulenz, Magenkatarrh, Zahnfleischentzündung, melena, candidiasis des mündlichen mucosa, des Rachenkatarrhs, der Speicheldrüsenvergrößerung, stomatitis (oder aphthous stomatitis), Zahnkrankheiten.

Endokrines System: Zuckerkrankheit mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic und lymphatische Systeme: Anämie (einschließlich Eisenmangelanämie), ecchymosis.

Metabolismus: vergrößerte Tätigkeit von creatinine phosphokinase, Hyperglykämie, hyperlipidemia, peripherischem Ödem.

System von Musculoskeletal: Arthrose, Knochennekrose, Knochenschmerz, bursitis, Muskelkrämpfe, myalgia, Sehnenbruch.

Nervensystem: Angst, Depression, trocknet Mund, Schlaflosigkeit, Neuralgie, Nervenentzündung, Schlafunordnungen, das übermäßige Schwitzen, den Schwindel aus.

Respirationsapparat: Asthma, Atemnot, Nasenbluten, Lungenkrankheiten.

Haut und Anhänge der Haut: Akne, Kontaktdermatitis, Pilzhautentzündung, Verfärbung der Haar- und Hautfarbe, des Hämatoms, des Herpessimplexes, Herpes zoster, papular Ausschlag, Nagelkrankheiten, Hautkrankheiten, Hautknötchen, subkutane Knötchen, Hautgeschwüre.

Sinnesorgane: trübe Vision, grauer Star, Bindehautentzündung, Augenkrankheiten, Verdrehung des Geschmacks.

Urogenitales System: albuminuria, Blasenentzündung, dysuria, hematuria, Menstruationsunordnungen, Vorsteherdrüsenkrankheiten, Frequenz der Urinabsonderung, vaginalen candidiasis.

Noch seltenere nachteilige in klinischen Proben beobachtete Reaktionen haben den folgenden eingeschlossen: 1 Fall einer anaphylactic Reaktion, die während Studien der Phase II während der Wiedereinleitung der Probe nach der Unterbrechung der Behandlung wegen Ausschlags vorgekommen ist; Bienenstöcke; Eosinophilia; vergänglicher thrombocytopenia (selten); Leukopenia <2000 Zellen / mm3 (selten). In Postmarktstudien hat es Einzelfälle von pancytopenia, Syndrom von Stevens-Johnson, toxischer epidermal necrolysis und vielförmiger erythema gegeben.

Überdosis

Daten bezüglich der Überdosis von leflunomide, wenn angewandt, auf Menschen sind nicht verfügbar. In akuten toxikologischen Experimenten in Mäusen und Ratten waren die minimalen toxischen Dosen für den mündlichen Leflunomide-Gebrauch 200-500 Mg / Kg und 100 Mg / Kg, beziehungsweise (ungefähr mehr als 350mal die maximale empfohlene menschliche Dosis). Im Falle einer bedeutenden Überdosis oder Giftigkeit, um die Ausscheidung des Rauschgifts zu beschleunigen, wird es empfohlen, colestyramine oder Aktivkohle zu nehmen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen: Notwendigkeit für die Rauschgiftdesinfektion").

Wege der Verwaltung

Innen.

Vorsichtsmaßnahmen

Notwendigkeit im Ableiten einer Vorbereitung. Der aktive metabolite leflunomide wird vom Plasma langsam entfernt. In Fällen der hohen leflunomide Giftigkeit und / oder Überempfindlichkeit ist es notwendig, die Rauschgiftbeseitigungstechnik zu verwenden, um die Plasmakonzentration im Plasma schneller nach dem Aufhören leflunomide Therapie zu reduzieren. Der anhaltende Empfang von colestyramine oder Aktivkohle ist notwendig, um schnelle und genügend Ausscheidung zu erreichen, die Dauer der Aufnahme kann sich abhängig vom klinischen Status des Patienten ändern. Kolestiramin, genommen innerlich an einer Dosierung von 8 g 3mal pro Tag seit 24 Stunden durch drei gesunde Freiwillige, hat die Plasmaniveaus von M1 seit 24 Stunden um etwa 40 %, und seit 48 Stunden um 49-65 % reduziert. Es wurde gezeigt, dass der Empfang von Aktivkohle (Puder in der Form einer Suspendierung) innen oder durch die Magenuntersuchung (50 g alle 6 Stunden seit 24 Stunden) zu einer Abnahme in Plasmakonzentrationen des aktiven metabolite M1 durch 37 % in 24 Stunden und durch 48 % in 48 H führt. Diese Rauschgifteliminierungsverfahren können im Falle der klinischen Notwendigkeit wiederholt werden.

Nierenunzulänglichkeit. In Studien mit einer einzelnen Verwaltung von leflunomide wurde es gezeigt, dass in Patienten, die hemodialysis, die Konzentration von freiem M1 in verdoppeltem Plasma erlebt haben. Jedoch gibt es keine klinischen Beweise für den Gebrauch von leflunomide in Patienten mit der Nierenschwächung. Deshalb ist es notwendig, das Rauschgift mit der Verwarnung in dieser Gruppe von Patienten zu verwenden.

Impfung. Klinische Daten auf der Wirkung und Sicherheit der Impfung während der Behandlung mit leflunomide fehlen. Jedoch wird die Impfung mit lebenden Impfstoffen nicht empfohlen. Es ist notwendig, die Dauer der Halbwertzeit von leflunomide mit der Absicht in Betracht zu ziehen, einen lebenden Impfstoff nach dem Aufhören leflunomide Therapie zu verwalten.

Laborforschung. Das Niveau der ALT-Tätigkeit ist der diagnostische Haupthinweis von hepatotoxicity und sollte monatlich, und dann mit der Stabilisierung kontrolliert werden, die gemäß der individuellen klinischen Situation bestimmt ist.

Patienten mit einer vergrößerten Gefahr von hematotoxicity sollten gründlichere Überwachung einschließlich hematologic versichert werden (siehe "Beschränkungen, um, die Möglichkeit von immunosuppression" zu verwenden).

Im Zusammenhang mit der spezifischen Wirkung auf die verkalkte Grenze des proximalen Nierentubules verursacht leflunomide Beschleunigung der Ausscheidung von Harnsäure (uricosuric Wirkung). In einigen Patienten wird hypophosphaturia getrennt beobachtet. Diese Effekten werden nicht gemeinsam beobachtet und sind zu einander nicht alternativ.

Verwenden Sie in Männern. Die verfügbaren Informationen geben Boden dafür nicht angenommen, dass der Gebrauch von leflunomide die Gefahr der mannabhängigen fötalen Giftigkeit vergrößert. Keine Tierversuche wurden geführt, um diese spezifische Gefahr zu bewerten. Um jede mögliche Gefahr zu minimieren, sollten Männer, die Väter werden möchten, Behandlung mit leflunomide unterbrechen und colestyramine innerhalb von 8 g 3mal täglich seit 11 Tagen einbeziehen.

Verwenden Sie in Kinderheilkunde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von leflunomide in Kindern werden nicht untersucht. Der Gebrauch von leflunomide durch Patienten, die jünger sind als 18 Jahre, wird nicht empfohlen.

Geriatrien. Patienten mehr als 65 Jahre alt sind nicht erforderlich, die Dosierung von leflunomide anzupassen.

Die Möglichkeit des Missbrauchs und der Abhängigkeit von leflunomide wird nicht offenbart.

Spezielle Instruktionen

Informationen für Patienten. Es ist notwendig, mit Patienten - Frauen des Entbindungsalters - die Wahrscheinlichkeit einer vergrößerten Gefahr von angeborenen Defekten im Fötus zu besprechen. Frauen, wenn sie einen Arzt besuchen, sollten erklärt werden, dass sie an einer vergrößerten Gefahr sein werden, ein Kind mit angeborenen Defekten zu haben, wenn sie anfangen, leflunomide während Schwangerschaft zu nehmen, schwanger während des Kurses der Behandlung werden, oder bis die Behandlung unterbrochen wird und das Rauschgift zurückgezogen wird. Männer, die Väter werden wollen, müssen Behandlung mit leflunomide unterbrechen.

Patienten sollten über die Möglichkeit von seltenen, aber ernsten Hautreaktionen, dem Bedarf am unmittelbaren Kontakt mit einem Arzt im Falle Hautausschlags oder Verletzungen der Schleimhäute gewarnt werden.

Patienten sollten von möglichen hepatotoxic Effekten von leflunomide und der Notwendigkeit benachrichtigt werden, die Tätigkeit von Lebernenzymen zu kontrollieren.

Patienten, die immunosuppressive Therapie zusammen mit der leflunomide Therapie erhalten, oder diese Therapie vorher leflunomide Behandlung vollendet haben, oder haben eine bedeutende hematologic Pathologie in der Anamnese, sollte von der möglichen Entwicklung von pancytopenia und dem Bedarf an der häufigen Hematological-Kontrolle bekannt gegeben werden. Sie sollten über die unmittelbare Ankündigung des Arztes im Falle der Entdeckung von Symptomen von pancytopenia (leichte Bildung von subkutanen Hämatomen, Geneigtheit zu Infektionen, Blässe und Erschöpfung) informiert werden.