Gebrauchsanweisung: Laquinimod

Handelsname des Rauschgifts - Nerventra

Der lateinische Name der Substanz Laquinimod

Laquinimodum (Klasse. Laquinimodi)

Chemischer Name

5 Chloro N Äthyl 4 hydroxy 1 Methyl 2 oxo N phenyl 1,2 dihydroquinoline 3 carboxamide (und als Natriumssalz)

Grobe Formel

C19H17ClN2O3

Pharmakologische Gruppe:

Anderer immunomodulators

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

G35 Multiple Sklerose: Verbreitete Sklerose; multiple Sklerose; wiederkehrende multiple Sklerose; sekundär-progressive multiple Sklerose; Verärgerung der multiplen Sklerose; Mischformen der multiplen Sklerose

CAS Code

248282-07-7

Eigenschaften der Substanz Laquinimod

Immunomodulator mit der Schutzwirkung in Bezug auf das Zentralnervensystem, das für die mündliche Behandlung der multiplen Sklerose beabsichtigt ist.

Arzneimittellehre

Pharmakologische Handlung - immunomodulating.

Immunomodulator, der eine Schutzwirkung in Bezug auf das Zentralnervensystem hat.

Der Mechanismus der Handlung von laquinimod wird jedoch nicht völlig verstanden, mehrere Richtungen seiner Tätigkeit sind offenbart worden. Insbesondere laquinimod hat eine modulierende Wirkung auf das Immunsystem, er dringt in den BBB ein und hat eine direkte Wirkung auf die Zellen des Zentralnervensystems, eine allgemeine immunosuppressive Wirkung nicht habend. In experimentellen Modellen wurde das in einer Abnahme in demyelination und einer Abnahme in der Zahl von axons manifestiert.

Die Wirkung von laquinimod, der in Patienten mit zurâckfallenvergebender multipler Sklerose gegründet ist, wurde im Vermindern der Tätigkeit der Krankheit, Reduzieren atrophic Prozesse im Gehirn, das Reduzieren der Gefahr des Wiederauftretens der Krankheit und der Zahl von Rückfällen ausgedrückt, die durch MRI mit dem Kontrastieren im Brennpunkt stehenden Verletzungen mit dem Gadolinium, sowie dem Verlangsamen der Fortschrittunfähigkeit von Patienten bestätigt sind.

Pharmacokinetics

Das pharmacokinetic Profil von laquinimod wird durch die hohe Bioverfügbarkeit, einen hohen Grad der Schwergängigkeit zu Plasmaproteinen (mehr als 98 %), niedrige Abfertigung (0.09 l / h), niedriger Vd (ungefähr 10 L), langes Terminal T1 / 2 (ungefähr 80 h) charakterisiert. Der pharmacokinetics von laquinimod ist in therapeutischen Dosen von 0.05 bis 0.24 Mg / Tag geradlinig. Wenn angewandt, einmal täglich erreicht Laquinimod Gleichgewichtkonzentrationen innerhalb von 14 Tagen. Schwankungen in der Konzentration, sind wenn angewandt, einmal täglich (ungefähr 30 %) unbedeutend.

Absorption

Wenn verwaltet, ist die absolute Bioverfügbarkeit von laquinimod ungefähr 90 %. Wenn übernommen, ein leerer Magen, Absorption ist schnell, und Cmax in Plasma wird innerhalb von 1 Stunde nach der Verwaltung erreicht. Mit der gleichzeitigen Aufnahme des fetten kalorienreichen Essens nimmt Tmax um 5 Stunden, Cmax um 30 %, AUC um 10 % zu.

Vertrieb

VSS laquinimod ist Dosis unabhängig und ist ungefähr 10 Liter. Laquinimod bindet umkehrbar zu Plasmaproteinen hauptsächlich mit Serumsalbumin. Die Schwergängigkeit von e Plasmaproteinen ist 98 %.

Metabolismus

Die Systemabfertigung von Laquinimod, ist ungefähr 0.09 l / h niedrig. Da laquinimod zu erythrocytes nicht bindet, ist seine Abfertigung, wenn verwaltet, 0.16 l / h (Plasmaabfertigung / 0.6), der 0.2 % des hepatischen Blutflusses entspricht.

Die Hauptwege von metabolizing laquinimod sind der hydroxylation 6-, 8-Chinolin- und der N-demethylation des Chinolinrings hauptsächlich mit der Teilnahme des CYP3A4 isoenzyme. Metabolites, dessen Konzentration weniger als 1 % nach der Verwaltung von laquinimod ist, ist nicht pharmakologisch aktiv.

Ausscheidung

Laquinimod ist excreted durch die Nieren und Galle hauptsächlich in der Form von metabolites. Klinische Studien haben festgestellt, dass etwa 79 % der Dosis excreted innerhalb von 14 Tagen durch die Nieren (51 %) und das Eingeweide (28 %) sind. Ungefähr 3.5 % von Laquinimod sind unverändert excreted. Der EndT1 / 2 ist ungefähr 80 Stunden.

Pharmacokinetics in speziellen klinischen Fällen

In Patienten mit der gemäßigten Nierenunzulänglichkeit (Cl creatinine 30-59 ml / Minute / 1.73 m2) mit laquinimod an einer Dosis von 0.6-Mg-Cmax hat sich von den Werten in gesunden Freiwilligen, durch 1.4mal vergrößerter AUC nicht unterschieden.

Der pharmacokinetics von laquinimod in Patienten mit der strengen Nierenunzulänglichkeit (Cl creatinine <30 ml / Minute / 1.73 m2) ist deshalb nicht studiert worden, der Gebrauch von laquinimod in dieser Gruppe von Patienten wird nicht empfohlen.

In Patienten mit dem milden, um hepatische Unzulänglichkeit (Klasse A und B auf der Kinder-Pugh Skala) zu mäßigen, als man laquinimod an einer Dosis von 0.6-Mg-Cmax genommen hat, hat sich von den Werten in gesunden Freiwilligen, der AUC nicht unterschieden, der durch 1.2- und 2.3mal beziehungsweise vergrößert ist.

Pharmacokinetics in Patienten mit der strengen hepatischen Unzulänglichkeit (Klasse C auf der Kinder-Pugh Skala) ist deshalb nicht studiert worden, der Gebrauch von laquinimod in dieser Gruppe von Patienten wird nicht empfohlen.

Anwendung der Substanz Laquinimod

Wiederkehrend nachlassende multiple Sklerose.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit zu Laquinimod, strenge hepatische Unzulänglichkeit (Klasse C auf der Kinder-Pugh Skala), strenger Nierenmisserfolg (Cl creatinine <30 ml / Minute / 1.73m2), gleichzeitige Anwendung mit Induktoren des isozyme CYP3A4 - carbamazepine, efavirenz, Barbiturat, phenytoin, rifabutin, Rifampicin; Schwangerschaft, die Periode des Stillens, Kinder weniger als 18 Jahre.

Beschränkungen

Ältliche Patienten, gleichzeitiger Gebrauch mit dem starken (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) oder gemäßigt (fluconazole, diltiazem, verapamil) Hemmstoffe des CYP3A4 isoenzyme, der milden und gemäßigten hepatischen Unzulänglichkeit, des milden und gemäßigten Nierenmisserfolgs.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillen

Der Gebrauch von laquinimod während Schwangerschaft und während des Stillens wird (ungenügende Daten auf der Sicherheit und Wirksamkeit) kontraindiziert. Frauen des Entbindungsalters sollten zuverlässige empfängnisverhütende Methoden sowohl während der Therapie von Laquinimod als auch seit 4 Wochen verwenden, nachdem es vollendet worden ist.

Nebenwirkungen der Substanz Laquinimod

Die allgemeinsten nachteiligen Reaktionen mit der laquinimod Therapie waren Kopfweh (19.1 %), Rückenschmerz / Hals (14.6 %), Unterleibsschmerz (10.3 %). Rückenschmerz / Hals, sowie eine Steigerung der hepatischen transaminase Tätigkeit (4.7 %) wurde als Sicherheitsanschreiber identifiziert.

Die unerwünschten Reaktionen, die unten präsentiert sind, wurden während der Phase III klinische Proben identifiziert. Die Frequenz von nachteiligen Reaktionen wird gemäß WER Empfehlungen klassifiziert: sehr häufig - nicht weniger als 10 %; häufig - nicht weniger als 1 %, aber weniger als 10 %; selten - nicht weniger als 0.1 %, aber weniger als 1 %; selten - nicht weniger als 0.01 %, aber weniger als 0.1 %; sehr selten (einschließlich Einzelfälle) - weniger als 0.01 %.

Seitens des Bluts und lymphatischen Systems: häufig - Anämie.

Von der Seite des Zentralnervensystems: sehr häufig - Kopfweh; häufig - eine Warnung.

Vom Verdauungstrakt: sehr häufig - Bauchschmerzen; häufig - Verstopfung, Verletzungen von Zähnen und Kaugummis, bloating; selten - Trockenheit des mündlichen mucosa.

Seitens der Leber und biliary Fläche: häufig - vergrößerte Tätigkeit der Leber transaminases (ALT, GGT, GESETZ).

Vom Respirationsapparaten: häufig - Husten; selten - bronchospasm.

Von der Haut und den subkutanen Geweben: häufig - ansteckende Hautverletzungen.

Vom musculoskeletal und Bindegewebe: sehr häufig - Rückenschmerz / Hals; häufig - arthralgia; selten bursitis.

Von der Seite der Nieren und Harnfläche: häufig - Harnflächeninfektionen; selten - plötzlicher Drang zu urinieren.

Seitens des Fortpflanzungssystems und der Milchdrüsen: häufig - eine Verletzung des Menstruationszyklus, Gebärmutterblutung.

Anderer: Häufig - hat peripherisches Ödem, vergrößerte fibrinogen Konzentration, Serum amylase Tätigkeit vergrößert.

In suggestionsmittelkontrollierten Studien Rückenschmerz / wurde Halsschmerz in 14.6 % von Patienten bemerkt, die laquinimod an einer Dosis von 0.6 Mg, und in 8.3 % von Patienten erhalten, die Suggestionsmittel erhalten. Strenger Schmerz wurde in 0.7 % des Patientenempfangs Laquinimod, und in 0.5 % von Patienten bemerkt, die Suggestionsmittel erhalten.

In drei Fällen des Rückenschmerzes mit dem Gebrauch von laquinimod sind sie als ernste nachteilige Reaktionen beschrieben worden. Die Bedingung der zwei Patienten hat sich verbessert nach der symptomatischen Therapie hat der dritte Patient Fixierentherapie am Niveau von L5-S1 verlangt. Alle Patienten haben fortgesetzt, an der Studie teilzunehmen.

Das Budda-Chiari Syndrom wurde einmal in einem Patienten mit einem Koagulationsfaktor V registriert.

In klinischen Proben wurde eine Steigerung der hepatischen transaminase Tätigkeit in 9.3 % von Patienten bemerkt, die laquinimod Therapie im Vergleich zu 5.3 % in der Kontrollgruppe erhalten.

Eine klinisch bedeutende Steigerung der hepatischen Enzymtätigkeit (3-fach höher als UGN) wurde in 4.7 % von Patienten bemerkt, die laquinimod Therapie öfter in Männern erhalten. In 74 % von Patienten hat die Tätigkeit von hepatischen Enzymen unabhängig trotz der fortlaufenden Therapie abgenommen. Es gab keine begleitende Steigerung der Konzentration von ganzem oder direktem bilirubin, keine Zeichen der hepatischen Unzulänglichkeit wurden bemerkt.

Trotz geringer Abweichungen im Hämoglobin vom normalen gibt es keine direkte Korrelation zwischen der Abnahme in der Hämoglobinkonzentration in der Patienteneinnahme Laquinimod.

Wechselwirkung

Der Metabolismus von Laquinimod wird hauptsächlich mit der Teilnahme des isoenzyme CYP3A4 ausgeführt.

Mit dem gleichzeitigen Gebrauch von lachinimod und stark (eg itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) oder gemäßigt (eg fluconazole, diltiazem, verapamil) Hemmstoffe des isoenzyme CYP3A4, kann der AUC von Laquinimod zunehmen. Vermeiden Sie lange (mehr als 1 Monat) Gebrauch solcher Kombinationen.

Getrennte Wechselwirkungen mit Hemmstoffen des isoenzyme CYP3A4:

- mit der gleichzeitigen Anwendung mit ketoconazole an einer Dosis von 400 Mg / Tag seit 28 Tagen in gesunden Freiwilligen hat der AUC von Laquinimod 3.1mal zugenommen, ohne den C max Index zu ändern;

- mit der gleichzeitigen Anwendung mit fluconazole an einer Dosis von 200 Mg / Tag seit 21 Tagen in gesunden Freiwilligen hat der AUC von Laquinimod 2.5-fach zugenommen, ohne den C max zu ändern;

- mit dem begleitenden Gebrauch mit cimetidine an einer Dosis von 1600 Mg / hat sich der Tag seit 21 Tagen in gesunden Freiwilligen, AUC und Cmax nicht geändert.

Wenn Laquinimod mit dem CYP3A4 isoenzyme inducers (eg carbamazepine, efavirenz, Barbiturat, phenytoin, rifabutin, rifampicin), die Konzentration von Laquinimod und demzufolge verwendet wird, kann seine Wirksamkeit deshalb reduziert werden, der Gebrauch dieser Kombinationen wird nicht empfohlen.

Getrennte Wechselwirkungen mit inducers des isoenzyme CYP3A4:

- mit dem gleichzeitigen Gebrauch mit rifampicin an einer Dosis von 600 Mg / Tag seit 21 Tagen in gesunden Freiwilligen hat der AUC von Laquinimod 5-fach abgenommen, ohne den C max Index zu ändern.

Wechselwirkung mit anderen Rauschgiften

Substrate des isoenzyme CYP1A2. Mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Koffein mit wiederholten Dosen von Laquinimod (0.6 Mg) in gesunden Freiwilligen, AUC und C max Koffeins, das durch 5- und 2mal beziehungsweise vermindert ist. Laquinimod ist ein starker inducer des isoenzyme CYP1A2 und kann zu einer gekennzeichneten Abnahme in der Konzentration im Plasma des Rauschgifts führen, das metabolized durch die Handlung dieses isoenzyme ist. Wenn man Laquinimod mit CYP1A2 isoenzyme Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (zum Beispiel, ropinirole, clozapine, theophylline) verwendet, ist es notwendig, die Dosis von CYP1A2 isoenzyme Substraten anzupassen und den klinischen Staat des Patienten am Anfang der Anwendung zu kontrollieren, oder wenn Laquinimod annulliert wird. Am Anfang der Anwendung von Laquinimod in dieser Kombination ist es notwendig, die Dosis von Substraten des isoenzyme CYP1A2 zu vergrößern, um ihre Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Mit der Annullierung von Laquinimod sollte die Dosis der CYP1A2 isoenzyme Substrate reduziert werden, um eine Überdosis zu verhindern, die zur Entwicklung von ernsten nachteiligen Reaktionen auf der Substratseite des CYP1A2 isoenzyme führen kann.

Substrate des isoenzyme CYP3A4. An der gleichzeitigen Anwendung wiederholter Dosen von Laquinimod (0.6 Mg) mit midazolam in gesunden Freiwilligen wurde eine Steigerung von midazolam AUC ungefähr 1.5-fach beobachtet, ohne den C max midazolam zu ändern.

Laquinimod ist ein schwacher Hemmstoff des CYP3A4 isoenzyme, der, wenn verwendet, concomitantly mit Rauschgiften mit einem schmalen therapeutischen Index betrachtet werden sollte.

Überdosis

Im Laufe klinischer Studien gab es keine Beweise einer Überdosis von laquinimod. Als es eine Dosis genommen hat, die die empfohlene Dosis 4mal (2.4 Mg / Tag) überschreitet, ist das Sicherheitsprofil ähnlich dem Sicherheitsprofil in Patienten geblieben, die die empfohlene Dosis nehmen.

Behandlung: symptomatische Therapie.

Wege der Verwaltung

Innen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Substanz Laquinimod

Der Gebrauch von Laquinimod kann durch einen geringen, asymptomatic Steigerung der hepatischen transaminase Tätigkeit begleitet werden (ALT, GGT, GESETZ), der gewöhnlich während der ersten 6 Monate der Behandlung vorkommen kann. Kehren Sie zum anfänglichen Niveau der Tätigkeit zurück gewöhnlich kommt innerhalb von 3 Monaten mit der fortlaufenden Behandlung vor.

In Patienten mit der strengen hepatischen Unzulänglichkeit (Klasse C auf der Kinder-Pugh Skala) wird der Gebrauch von Laquinimod kontraindiziert.

In Patienten mit dem strengen Nierenmisserfolg (Cl creatinine <30 ml / Minute / 1.73 m2) wird der Gebrauch von Laquinimod kontraindiziert.

Laquinimod ist ein starker inducer des CYP1A2 isoenzyme des cytochrome P450 Systems, und der gleichzeitige Gebrauch mit Rauschgiften metabolized durch den CYP1A2 isoenzyme kann zu einer gekennzeichneten Abnahme in ihrer Plasmakonzentration führen.

Wenn Laquinimod gleichzeitig mit Substraten des CYP1A2 isoenzyme mit einem schmalen therapeutischen Index verwendet wird, können Dosisanpassung und sorgfältige klinische Beobachtung des Patienten am Anfang der Behandlung mit Laquinimod oder mit seiner Annullierung erforderlich sein. Am Anfang der Laquinimod Behandlung muss die Dosis des CYP1A2 isoenzyme Substrats möglicherweise vergrößert werden, um seine Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Mit dem Abzug von Laquinimod sollte die Dosis des Substrats des isoenzyme CYP1A2 reduziert werden, um Überdosis und, demzufolge, die Entwicklung von ernsten nachteiligen Reaktionen zu verhindern (siehe "Wechselwirkung").

Mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Laquinimod und den starken oder gemäßigten Hemmstoffen des CYP3A4 isoenzyme kann der Laquinimod AUC zunehmen. Es ist notwendig, verlängert (mehr als 1 Monat) gleichzeitige Anwendung von Laquinimod und starke oder gemäßigte Hemmstoffe des CYP3A4 isoenzyme zu vermeiden (siehe "Wechselwirkung").

Mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Laquinimod mit inducers des isoenzyme CYP3A4 kann die Konzentration von Laquinimod im Plasma und seiner Wirksamkeit abnehmen. Es wird gleichzeitiger Anwendung von Laquinimod mit inducers des isoenzyme CYP3A4 nicht empfohlen (siehe "Wechselwirkung").

In der frühen Periode nach der Einleitung der Behandlung mit Laquinimod kann eine Asymptomatic-Abnahme in der Konzentration des Hämoglobins, gewöhnlich einer vergänglichen Natur, ohne die Unterbrechung von Laquinimod oder den Gebrauch der antiblutarmen Therapie zu verlangen, bemerkt werden.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu steuern. Spezielle Studien wurden nicht geführt. Jedoch, im Falle der Entwicklung von unerwünschten Reaktionen von der Seite des Zentralnervensystems, sollte Sorge genommen werden, wenn man Handlungen durchführt, die eine vergrößerte Konzentration der Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen verlangen.