Gebrauchsanweisung: Filgrastim

Handelsname des Rauschgifts - Leucostim, Neupogen, Neupomax, Tevagrastim, Zarcio, Kolonienanregenfaktormenschenrekombinante von Granulocyte (rchG-CSF), Myelastra, Filgrastim, Leicita, Granogen, Grasalva, Immugrast, FILGRASTIM-NANOLEC, Neitrostim, Filergim

Der lateinische Name der Substanz Filgrastim

Filgrastimum (Klasse. Filgrastimi)

Chemischer Name

Stimulierender Faktor von N L Methionylcolonium (hat Mensch genetisch konstruiert); ein non-glycosylated Protein, das aus 175 Aminosäuren besteht

Pharmakologische Gruppe:

Anreger von hematopoiesis

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

D71 Funktionelle Unordnungen von polymorphonuclear neutrophils

D72 Andere Unordnungen von Leukozyten: Lymphocytopenia; erblicher neutropenia

Y43.3 Nachteilige Reaktionen im therapeutischen Gebrauch anderer Antigeschwulstrauschgifte

Eigenschaften der Substanz Filgrastim

Anreger von leukopoiesis. Es wird durch eine Laborbeanspruchung der Bakterie Escherichia coli erzeugt, in die das Gen des granulocyte kolonienstimulierenden Faktors einer Person durch Gentechnologienmethoden eingeführt wurde.

Sterile, farblose Flüssigkeit für die parenteral Verwaltung. Molekulargewicht 18800 Da.

Arzneimittellehre

Weisenhandlung - Leukopoietic.

Wachstumsfaktor von Hematopoietic. Wirkt mit Empfängern auf der Oberfläche von hematopoietic Zellen aufeinander, stimuliert Zellproliferation, Unterscheidung und funktionelle Aktivierung. Menschlicher granulocyte kolonienstimulierender Faktor (G-CSF) wird durch monocytes, fibroblasts und endothelial Zellen erzeugt. G-CSF regelt die Produktion von neutrophils und die Ausgabe funktionell aktiven neutrophils vom Knochenmark bis das Blut. G-CSF ist nicht ein spezifischer Faktor nur für neutrophils, in vivo und in vitro studiert seine minimale direkte Wirkung auf die Produktion anderer hematopoietic Zellen wird gezeigt. In der Phase I von klinischen Proben mit der Einschließung von 96 Patienten mit der verschiedenen nonmyeloid Bösartigkeit in der Studie wurde es dass filgrastim, wenn verwaltet, durch das verschiedene Weg-IV (1-70 μg / Kg 2mal pro Tag), sc (1-3 μg / Kg 1mal pro Tag) oder durch die anhaltende Einführung (3-11 μg / Kg / Tag) - dosisabhängige Steigerung der Zahl von neutrophils gezeigt, der im Blut mit der normalen funktionellen Tätigkeit (gezeigt in der Studie von chemotaxis und phagocytosis) zirkuliert. Nachdem die Beendigung der Therapie filgrastimom die Zahl von Leukozyten zum anfänglichen Niveau in den meisten Fällen innerhalb von 4 Tagen zurückgekehrt ist. Eine Steigerung der Zahl von Lymphozyten gegen filgrastim wurde in gesunden Patienten und in Krebspatienten bemerkt. In klinischen Proben wurde es bemerkt, dass das Differenzialzählen von Leukozytenzählungen die Formel nach links mit dem Äußeren von granulocyte Ahnenzellen, einschließlich promyelocytes und myeloblasts auswechselt. Außerdem wurde das Äußere des Dohle-Stiers, vergrößert granulocyte Körnen und Hypersegmentation von neutrophils bemerkt. Diese Änderungen waren vergänglich.

Mit IV und SC-Verwaltung von filgrastim wird eine positive geradlinige Abhängigkeit seiner Serumskonzentration auf der Dosis beobachtet. Das Volumen des Vertriebs ist etwa 150 ml / Kg. Sowohl danach sc, als auch nach der intravenösen Verwaltung geht die Beseitigung von filgrastim vom Körper in Übereinstimmung mit der Kinetik der ersten Ordnung weiter. Der MittelT1 / 2 von filgrastim vom Serum sowohl in gesunden Personen als auch in Patienten mit Geschwülsten ist ungefähr 3.5 Stunden; die Abfertigungsrate ist etwa 0.5-0.7 ml / Minute / Kg. Mit dem dauernden 24-stündig IV Einführung von filgrastim an einer Dosis von 20 mcg / Kg seit 11-20 Tagen wird eine Gleichgewichtkonzentration im Blut ohne Zeichen von cumulation während der beobachteten Periode erreicht.

Anwendung der Substanz Filgrastim

Neutropenia (einschließlich in Patienten, die cytotoxic Rauschgifte für non-myeloid bösartige Geschwülste erhalten); die Verminderung der Dauer von neutropenia und seinen klinischen Folgen in Patienten, die sich auf Knochenmarkversetzung vorbereiten; beharrlicher neutropenia in Patienten mit dem fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion (absolute Zahl von neutrophils 1000 Zellen / μl oder weniger); Mobilmachung von peripherischen Stammzellen (einschließlich danach myelosuppressive Therapie); Neutropenia (erblich, periodisch oder idiopathic - die Zahl von neutrophils ist weniger als oder gleich 500 Zellen / μl), und strenge oder wiederkehrende Infektionen (in der Anamnese) in den letzten 12 Monaten.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit, strenger angeborener neutropenia in anomalem cytogenetics (das Syndrom von Costman), Dosen von cytotoxic chemotherapeutic Agenten über dem empfohlenen, hepatischen und / oder Nierenunzulänglichkeit, Alter bis zu 1 Jahr vergrößernd.

Beschränkungen des Gebrauches

Bösartige und vorbösartige Krankheiten der myeloid Natur, Kombination mit der Hodosierungstherapie.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillen

Wenn Schwangerschaft möglich ist, wenn die erwartete Wirkung der Therapie die potenzielle Gefahr für den Fötus überschreitet (entsprechende und ausschließlich kontrollierte Studien werden nicht geführt, die Sicherheit für schwangere Frauen wird nicht gegründet).

In Studien auf Kaninchen ist es gezeigt worden, dass filgrastim Nebenwirkungen in schwangeren Kaninchen, wenn genommen, in Dosen 2-10mal höher verursacht als die menschliche Dosis. Als Kaninchen filgrastim in Dosen von 80 mcg / Kg / Tag verwaltet haben, gab es ein vergrößertes Vorkommen von Fehlgeburten und tödlicher Wirkung des Embryo-. Filgrastim, der zu schwangeren Kaninchen an Dosen von 80 μg / Kg / Tag während organogenesis verwaltet ist, hat zu urogenitaler Blutung, reduzierter Nahrungsmittelaufnahme geführt, hat fötale Resorption, Entwicklungsabnormitäten, Gewichtsabnahme und die Zahl von lebensfähigen Jungen vergrößert. Außenanomalien wurden in den Föten von Frauen nicht beobachtet, die Dosen von 80 mcg / Kg / Tag erhalten haben.

Studien in schwangeren Ratten mit dem täglichen IV Einspritzungen während organogenesis an einem Dosisniveau von bis zu 575 μg / Kg / Tag haben keine Zeichen der tödlichen Wirkung, teratogenicity, oder Verhaltenseffekten in der Nachkommenschaft gezeigt.

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist C.

Es wird nicht empfohlen, in Nährmüttern zu verwenden (es ist nicht bekannt, ob filgrastim in Brustmilch eindringt).

Nebenwirkungen der Substanz Filgrastim

Patienten von Oncological, die myelosuppressive Chemotherapie erhalten

In klinischen Proben, die mit mehr als 350 Patienten verbunden sind, die filgrastim danach cytotoxic Chemotherapie erhalten haben, waren die meisten Nebenwirkungen eine Komplikation der zu Grunde liegenden bösartigen Krankheit oder cytotoxic Therapie. In Studien der Phase II und III, filgrastim Behandlung wurde mit Knochenschmerz in 24 % von Patienten vereinigt. In der Regel waren diese Schmerzen mild oder gemäßigt, und in den meisten Fällen wurden durch übliche Analgetika angehalten; selten wurde der Schmerz in den Knochen ausgesprochen und hat den Gebrauch von Rauschgiftanalgetika verlangt. Knochenschmerz war in Patienten üblicher, die filgrastim IV an hohen Dosen (20-100 μg / Kg / Tag) und weniger oft in Patienten erhalten haben, die filgrastim SC an niedrigen Dosen (3-10 μg / Kg / Tag) erhalten haben.

In randomized, suggestionsmittelkontrollierten Doppelblindproben mit filgrastim (4-8 μg / Kg / Tag) nach verbundener Chemotherapie in Patienten (N = 207) mit kleinem Zelllungenkrebs, wurden nachteilige Reaktionen bemerkt (siehe Tisch). Die unerwünschten Effekten, die in Patienten beobachtet sind, die filgrastim / Chemotherapie und Suggestionsmittel / Chemotherapie erhalten, werden präsentiert

Tisch

Nebenwirkungen während klinischer Proben bemerkt

In dieser Studie gab es keine ernsten, lebensbedrohenden oder tödlichen mit der filgrastim Therapie vereinigten Reaktionen.

Die spontane umkehrbare schwache oder gemäßigte Steigerung saurer Harnniveaus, LDH, AF in 27-58 % von 98 Patienten, die filgrastim danach cytotoxic Therapie erhalten haben. In der Phase III klinische Proben haben 7 von 176 Patienten eine vergängliche Abnahme im Blutdruck (<90/60-Mm-Hg) danach filgrastim Verwaltung gemeldet, die zusätzliche Behandlung nicht verlangt hat. Herzeffekten (myocardial Infarkt, arrhythmia) wurden in 11 von 375 Krebspatienten registriert, die filgrastim in klinischen Proben erhalten haben; ihre kausale Beziehung mit der filgrastim Therapie wird nicht hergestellt.

Patienten von Oncological mit Knochenmarkversetzung

In klinischen Studien in Patienten, die intensive Chemotherapie nach Knochenmarkversetzung erhalten, waren die allgemeinsten Nebenwirkungen sowohl in der Kontrolle als auch in der Hauptgruppe stomatitis, Brechreiz und das Erbrechen, größtenteils mild oder gemäßigt; Verbindung mit dem Empfang filgrastima nicht gegründet. In einer Randomized-Studie mit 167 Patienten hatten Patienten, die filgrastim öfter erhalten haben als in der Kontrollgruppe, die folgenden Effekten (in Prozentsätzen in Patienten und in der Suggestionsmittelgruppe): Brechreiz (10/4), sich (7/3), Hypertonie (4/0), Ausschlag (12/10), Bauchfellentzündung (2/0) erbrechend. Die kausale Beziehung dieser Effekten mit der filgrastim Therapie wird nicht hergestellt. Ein Fall von erythema nodosum der gemäßigten Strenge und vielleicht vereinigt mit der filgrastim Therapie wird dokumentiert.

Im Allgemeinen waren die in non-randomized Proben beobachteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in den randomized Proben bemerkt sind, und waren von milden, um Strenge zu mäßigen. In einer Studie (N = 45) gab es 3 Fälle von ernsten Nebenwirkungen, die mit dem filgrastim Therapiennierenmisserfolg (2), kapillares Hypertoniesyndrom (1) vereinigt sind. Die Verbindung dieser Fälle mit der Verwaltung von filgrastim bleibt unverständlich. Sie wurden in Patienten mit einer bewiesenen Infektion mit klinischen Manifestationen der Sepsis dokumentiert, die potenziell nephrotoxic antibakteriell und / oder Antipilzrauschgifte erhalten hat.

Patienten mit strengem chronischem neutropenia (THC)

In klinischen Proben hatten etwa 33 % von Patienten milden oder gemäßigten Knochenschmerz. In den meisten Fällen wurden diese Schmerzen durch übliche Analgetika angehalten. Außerdem war verallgemeinerter musculoskeletal Schmerz mit einem größeren Vorkommen von filgrastim im Vergleich zum Suggestionsmittel symptomatisch. Etwa 30 % von Patienten hatten eine Steigerung der Milz. In Patienten mit der greifbaren Milz wurden Unterleibsschmerz oder Seitenschmerz und thrombocytopenia (<50,000 Zellen / mm3 in 12 % von Patienten) selten gesehen. Weniger als 3 % von Patienten (hatten die meisten von ihnen splenomegaly), haben Splenectomy erlebt. Weniger als 6 % von Patienten hatten thrombocytopenia (<50,000 Zellen / mm3) während der Behandlung mit filgrastim, die meisten von ihnen hatten vorherigen thrombocytopenia. In den meisten Fällen ist thrombocytopenia mit einer niedrigeren Dosis oder Unterbrechung der Therapie vorgekommen. Außerdem hatten 5 % von Patienten eine Thrombozytzählung 50,000-100,000 / mm3. In diesen Patienten gab es keine ernsten hemorrhagic Komplikationen, die mit der Einnahme filgrastim vereinigt sind. Nasenblutung wurde in 15 % von Patienten beobachtet hat mit filgrastim behandelt, aber wurde mit thrombocytopenia in 2 % von Patienten vereinigt. Anämie wurde in ungefähr 10 % von Patienten bemerkt, aber in den meisten Fällen wurde es mit der häufigen diagnostischen Phlebotomy, den chronischen Krankheiten oder dem begleitenden Medikament vereinigt. In klinischen Proben mit filgrastim haben etwa 3 % von Patienten (9/325) myelodysplasia oder Leukämie entwickelt. In 12 aus 102 Patienten mit der normalen cytogenetic Einschätzung am Anfang wurden Verletzungen nachher einschließlich des monosomia 7 mit wiederholten Bewertungen nach 18-52 Monaten der filgrastim Therapie gefunden. Es ist nicht bekannt, ob die Entwicklung dieser Phänomene eine Folge der unveränderlichen täglichen Verwaltung von filgrastim ist oder die natürliche Entwicklung von TCN widerspiegelt. Nebenwirkungen, die vielleicht mit der Behandlung mit filgrastim verbunden sind und in weniger als 2 % von Patienten mit TCN beobachtet sind, eingeschlossen: Reaktionen an der Seite der Verwaltung, Kopfwehs, Vergrößerung der Leber, verbinden Schmerz, osteoporosis, Hautvasculitis, hematuria und proteinuria, Haarausfall, Hautausschlag, Verärgerung von einigen vorher vorhandenen Hautkrankheiten (eg Schuppenflechte).

Wechselwirkung

Die Sicherheit und Wirksamkeit der filgrastim Verwaltung an demselben Tag wie myelosuppressive cytotoxic chemotherapeutic Agenten ist nicht gegründet worden. Im Hinblick auf die Empfindlichkeit des schnellen Teilens myeloid Zellen zu myelosuppressive cytotoxic Chemotherapie sollte filgrastim nicht innerhalb von 24 Stunden vorher und nach der Verwaltung dieser Rauschgifte verwaltet werden. Einleitende Daten auf einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig filgrastim und 5-fluorouracil erhalten, zeigen Sie, dass sich die Strenge von neutropenia verschlechtern kann. Die mögliche Wechselwirkung mit anderen hematopoietic Wachstumsfaktoren und cytokines in klinischen Proben ist nicht untersucht worden.

Überdosis

In Krebspatienten, die filgrastim gegen die myelosuppressive Therapie erhalten, wird es empfohlen, die Gefahr von übermäßigem leukocytosis zu vermeiden; sollte filgrastim abgeschafft werden, wenn die absolute Zahl von neutrophils 10,000 / mm3 überschreitet. In klinischen Proben mit filgrastim leukocytosis mit einer weißen Zellzählung> 100,000 / wurde mm3 in Krebspatienten beobachtet, die myelosuppressive Chemotherapie in weniger als 5 % von Patienten erhalten. Irgendwelche mit solchem leukocytosis direkt verbundenen Nebenwirkungen werden nicht beschrieben. Innerhalb von 1-2 Tagen nach der Unterbrechung des Rauschgifts wird die Anzahl, neutrophils in Umlauf zu setzen, gewöhnlich durch 50 % mit einer Rückkehr zum normalen nach 1-7 Tagen vermindert.

Wege der Verwaltung

SC, IV.

Vorsichtsmaßnahmen für die Substanz Filgrastim

Die Therapie mit filgrastim sollte nur unter der Aufsicht eines oncologist oder hematologist mit der Erfahrung im Gebrauch solcher Rauschgifte ausgeführt werden.

Wachstum von bösartigen Zellen. G-CSF kann das Wachstum von myeloid Zellen in vitro verursachen. Ähnliche Effekten können in vitro und für einige non-myeloid Zellen beobachtet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von filgrastim in Patienten mit myelodysplastic Syndrom und chronischer myeloid Leukämie ist deshalb für diese Krankheiten nicht gegründet worden, die ihm nicht gezeigt wird. Besonderer Aufmerksamkeit sollte der Differenzialdiagnose zwischen blastotransformation der chronischen myelogenous Leukämie und akuter myeloid Leukämie geschenkt werden.

Leukocytosis. In Anbetracht der potenziellen Gefahr, die mit strengem leukocytosis während der Behandlung mit filgrastim vereinigt ist, sollte die Zahl von Leukozyten regelmäßig kontrolliert werden: Wenn es 50,000 Zellen / mm3 überschreitet, sollte das Rauschgift unterbrochen werden. Wenn filgrastim verwendet wird, um peripherische Blutstammzellen zu mobilisieren, wird er annulliert, wenn die Zahl von Leukozyten 100,000 / mm3 überschreitet.

Die Gefahr hat mit Hodosischemotherapie verkehrt. Spezielle Sorge sollte in der Behandlung von Patienten genommen werden, die Hodosischemotherapie erhalten, seitdem keine Verbesserung im Ergebnis der bösartigen Geschwulst gezeigt worden ist, während höhere Dosen von chemotherapeutic Agenten ausgesprochenere Giftigkeit einschließlich, neurologischer und dermatological Herzlungenreaktionen haben. Die Monotherapie mit filgrastim verhindert thrombocytopenia und durch myelosuppressive Chemotherapie verursachte Anämie nicht. Wegen der Möglichkeit, höhere Dosen von Chemotherapierauschgiften (eg ganze Dosen gemäß den Regierungen) zu verwenden, kann der Patient an der größeren Gefahr von thrombocytopenia und Anämie sein. Es wird empfohlen, regelmäßig die Zahl von Thrombozyten und hematocrit zu kontrollieren. Besondere Sorge sollte genommen, wenn man Singlebestandteil verwendet, oder chemotherapeutic Regierungen verbunden werden, die bekannt sind, dazu fähig zu sein, strengen thrombocytopenia zu verursachen.

Transformation in Leukämie oder Vorleukämie. Besondere Sorge sollte genommen werden, wenn man strengen chronischen neutropenia diagnostiziert, um sie von anderen hematological Krankheiten, wie Aplastic-Anämie, myelodysplasia und myeloid Leukämie zu unterscheiden. Vor dem Anfang der Behandlung sollte eine umfassende Blutprobe durchgeführt werden, um die Leukozytenformel und die Zahl von Thrombozyten zu bestimmen, sowie das morphologische Muster des Knochenmarks und karyotype zu studieren. Wenn ein Patient mit dem Syndrom von Costman cytogenetic Unordnungen entwickelt, sollten die Gefahr und Vorteile der ständigen Therapie sorgfältig bewertet werden. Mit der Entwicklung des myelodysplastic Syndroms oder der Leukämie sollte das Rauschgift unterbrochen werden. Es ist noch nicht klar, ob die langfristige Behandlung mit filgrastim Patienten mit strengem angeborenem neutropenia (das Syndrom von Costman) zur Entwicklung von cytogenetic Abnormitäten, myelodysplasia und Leukämie geneigt macht. Patienten mit erblichem neutropenia sollten regelmäßig (alle 12 Monate) morphologische und cytogenetic Studien des Knochenmarks ausführen.

Die Formel des Bluts. Während der Behandlungsperiode, besonders während der ersten paar Wochen, muss die Zahl von Thrombozyten sorgfältig kontrolliert werden. Wenn thrombocytopenia vorkommt (die Zahl von Thrombozyten ist <100,000 Zellen / mm3 stabil), Rücksicht sollte dem Reduzieren der Dosis oder provisorisch der Einstellung des Rauschgifts gegeben werden. Es gibt auch andere Änderungen in der Blutformel, die sorgfältige Überwachung, incl verlangen. Anämie und eine vergängliche Steigerung der Zahl von myeloid Ahnenzellen.

Bevor die Ernennung solche Ursachen von vergänglichem neutropenia als Vireninfektionen gelöscht werden sollte.

Wenn das Behandeln filgrastimom es notwendig ist, regelmäßig die Größe der Milz (Abtasten des Abdomens) zu kontrollieren. Eine Abnahme in der filgrastim Dosis in den Studien hat verlangsamt geführt oder hat die Vergrößerung der Milz aufgehört.