Gebrauchsanweisung: Cetrorelix (Cetrorelixum)

Chemischer Name

n-acetyl-3-(2-naphthalenyl)-d-alanyl-4-chloro-d-phenylalanyl-3-(3-pyridinyl)-d-alanyl-l-seryl-l-tyrosyl-n (5 '(Aminocarbonyl)-d-ornithyl-l-leucyl-l-arginyl-l-prolyl-d-alaninamide

Pharmakologische Gruppe

Hormone des hypothalamus, der pituitären Drüse, gonadotropins und ihrer Gegner

Klassifikation (ICD-10) von Nosological

Z31.1 Künstliche Befruchtung

Zaun des Eies, ICSI (Intra Cytoplasmic Spermaeinspritzung), Kontrollierte Eierstockanregung, Kontrollierter Supereisprung, Kontrollierter Supereisprung in der künstlichen Befruchtung, Behandlung der Befruchtung, Fruchtbarmachung künstlicher, Vorzeitiger Eisprung, Das IVF-Programm, Das Programm in der vitro Fruchtbarmachung, Supereisprung

CAS Code

120287-85-6

Eigenschaften

Azetat von Cetrorelix ist ein synthetischer decapeptide mit der Gonadotropin-Ausgabe des Hormons gegnerische Tätigkeit (GnRH), ein Analogon von natürlichem GnRH mit Aminosäurenersetzungen an 1, 2, 3, 6 und 10 Positionen. Auflösbar in Wasser. Molekulargewicht 1431.06.

Arzneimittellehre

Die pharmakologische Handlung ist antigonadotropic.

GnRH stimuliert die Synthese und Sekretion von luteinizing und fruchtbalgstimulierenden Hormonen durch gonadotrophic adenohypophysis Zellen. Wegen positiven estradiol (E2) Feedback in der Mitte des Zyklus, der Ausgabe von Zunahmen von GnRH, zu einer Steigerung des Niveaus von LH führend, der mehrere Prozesse, einschließlich des Eisprungs im dominierenden Fruchtbalg, der Wiederaufnahme von meiosis in oocytes, nachfolgender Steigerung des Progesterons und luteinization beginnt.

Azetat von Cetrorelix bewirbt sich mit natürlichem GnRH darum, zu den Membranenempfängern von pituitären Zellen zu binden, dadurch die Ausgabe von LH und FSH auf eine dosisabhängige Weise kontrollierend. Mit der Einführung einer Dosis von 3 Mg beginnt die Unterdrückung der LH-Sekretion ungefähr nach 1 Stunde, mit nach 2 Stunden verwalteten 0.25 Mg, wird die Unterdrückung von LH durch die unveränderliche Therapie aufrechterhalten. Die Dauer der Handlung von cetrorelix hängt von der verwalteten Dosis ab: Nach einer einzelnen Verwaltung von 3 Mg dauert die Wirkung seit mindestens 4 Tagen für die Unterstützenwirkung, 0.25 Mg alle 24 Stunden ist notwendig. Azetat von Cetrorelix hat eine ausgesprochenere unterdrückende Wirkung auf LH als auf FSH. Die anfängliche Ausgabe von endogenem gonadotropins kommt nicht vor, der mit der gegnerischen Wirkung übereinstimmt.

Die Wirkung von cetrorelix Azetat auf der Sekretion von LH und FSH ist nach der Unterbrechung der Behandlung umkehrbar. Das Niveau von FSH ändert sich nicht, wenn es cetrorelix in der für die kontrollierte Eierstockanregung verwendeten Dosisreihe verwendet.

Während der hormonalen Behandlung, um die Eierstöcke zu stimulieren, kann Früheisprung zum Äußeren von Eiern führen, die für die Fruchtbarmachung nicht passend sind. Dosisabhängiger-Verzögerung von Cetrorelix in der Aufhebung des Niveaus von LH und, deshalb, unerwünschter Früheisprung.

Pharmacokinetics

Schnell absorbiert nach der SC Verwaltung wird Cmax in Plasma etwa 1-2 Stunden nach der Verwaltung erreicht. Absolute Bioverfügbarkeit mit n / zur Einführung von gesunden Frauen - 85 %, zu Plasmaproteinen (in vitro) - 86 % bindend.

Rahmen von Pharmacokinetic in gesunden Frauen nach der SC Verwaltung 3 Mg einmal, 0.25 Mg einmal und 0.25-Mg-Vielfache (innerhalb von 14 Tagen), beziehungsweise: Cmax - 28.5 (22.5-36.2); 4.97 (4.17-5.92) und 6.42 (5.18-7.96) ng / ml; Tmax - 1.5 (0.5-2) h; 1.0 (0.5-1.5) h und 1.0 (0.5-2) h; T1 / 2 - 62.8 (38.2-108) h; 5.0 (2.4-48.8) h und 20.6 (4.1-179.3) h; AUC-536 (451 - 636) ng · h / ml; 31.4 (23.4-42.0) ng · h / ml und 44.5 (36.7-54.2) ng · h / ml. Mit einer einzelnen Einspritzung von 3 Mg ist das Volumen des Vertriebs 1.16 l / Kg, die Gesamtplasmaabfertigung ist 1.28 ml / Minute · Kg. Am Tag der oocyte Sammlung in Patienten, die Therapie für die kontrollierte Eierstockanregung erhalten, war die Konzentration von cetrorelix ungefähr dasselbe in der follicular Flüssigkeit und dem Plasma. Mit der nachfolgenden Verwaltung 0.25 und 3 Mg war die Plasmakonzentration von cetrorelix niedriger oder am Tag der oocyte Sammlung und Embryoübertragung niedriger.

Es wird durch peptidases zerspaltet, der wichtige metabolite ist (1-4) peptide. Nachdem sc Verwaltung von 10 Mg für Männer und Frauen, cetrorelix und einen kleinen Betrag von peptides (1 - 9), (1-7), (1-6) und (1-4) in der Galle nach 24 Stunden gefunden werden. In Vitro-Studien war cetrorelix in mir und II Phasen des Metabolismus stabil.

Danach sc Verwaltung von 10 Mg von cetrorelix Männern und Frauen, nur unveränderter cetrorelix wird im Urin gefunden. Nach 24 Stunden werden cetrorelix und einem kleinen Betrag von peptides (1-9), (1-7), (1-6) und (1-4) in der Galle gefunden. 2-4 % der Dosis sind unverändert im Urin excreted, 5-10 % sind excreted mit der Galle in der Form von cetrorelix und vier seiner metabolites. Nur 7-14 % der Gesamtdosis werden als unveränderter cetrorelix und sein metabolites im Urin und der Galle innerhalb von 24 Stunden entdeckt. Der Rest der Dosis konnte nicht isoliert werden, weil Urin und Galle seit mehr als 24 Stunden nicht gesammelt wurden.

Studien von Pharmacokinetic in Patienten mit der verschlechterten Leber und Nierefunktion, in Kindern und ältlichen Patienten wurden nicht geführt. Unterschiede von Pharmacokinetic in verschiedenen Rassen wurden nicht bestimmt. Unterschiede von Pharmacokinetic zwischen gesunden Patienten und Patienten, die auf die kontrollierte Eierstockanregung gerichtete Therapie erhalten, wurden nicht entdeckt.

Klinische Forschungen

In 5 klinischen Studien von cetrorelix Azetat (2 Studien in der Phase 2 klinische Proben und drei in der Phase 3 klinische Proben) haben 732 Patienten im Alter von 19 bis 40 Jahren (Mittelalter 32 Jahre) teilgenommen. 95.5 % der Themen waren kaukasisch; 4,5 % - Afroamerikaner, Araber, Asiaten, usw. Patienten mit Polyblaseneierstocksyndrom, entleerter Eierstockfunktion oder nichtfungierenden Eierstöcken, Patienten mit der Bühne III-IV endometriosis wurden von den Studien ausgeschlossen.

In diesen Studien wurden zwei Dosierenregierungen studiert: einzelne Dosis und vielfache Dosierenregierungen. In der Phase 2 klinische Proben wurde eine einzelne Dosis von 3 Mg als minimal wirksam gegründet, um Frühsteigerung von LH seit mindestens 4 Tagen zu hemmen. In der wiederholten Gebrauchweise, wie man betrachtete, war eine Dosis von 0.25 Mg am wenigsten wirksam. Der Grad und die Dauer der LH-Unterdrückung waren dosisabhängig.

Zwei Proben mit der Phase 3 haben klinische Proben die Wirkung einer einzelnen Dosis von 3 Mg verglichen und haben Verwaltung von 0.25 Mg wiederholt; in der dritten Studie wurde cetrorelix nur in der Vielfachedosisregierung von 0.25 Mg studiert. Vom 2. - wurde der 3. Tag des normalen Menstruationszyklus, rekombinanten FSH oder menschlichen klimakterischen gonadotropin verwaltet, um die Eierstöcke zu stimulieren. Die Dosis von gonadotropins wurde individuell ausgewählt. In einer Studie einer einzelnen Dosisregierung von cetrorelix Azetat wurden 3 Mg am Tag der kontrollierten Eierstockanregung gegeben, als ein entsprechendes Niveau von estradiol (400 pg / ml), gewöhnlich am Tag 7 (innerhalb von 5-12 Tagen) erreicht wurde. Wenn menschlicher chorionic gonadotropin innerhalb von 4 Tagen nach einer einzelnen Anwendung von 3 Mg cetrorelix Azetat nicht verwaltet wurde, 96 Stunden später wurde das Rauschgift an einer Dosis von 0.25 Mg täglich bis zum Tag der Verwaltung des menschlichen chorionic gonadotropin einschließlich verwaltet.

Ergebnisse der Studie

Zusätzlich zu Fällen von in der vitro Fruchtbarmachung (IVF) und intrazellulärer Spermaeinspritzung wurde eine Schwangerschaft danach Intragebärmutter-in der vitro Fruchtbarmachung beobachtet.

In fünf Phase 2 und Phase 3 klinische Proben hatten 184 Frauen von 732 eine Schwangerschaft, einschließlich 21 Schwangerschaften nach der Übertragung von eingefrorenen - geschmolzene Embryos.

In einer einzelnen Dosis von 3 Mg cetrorelix haben 9 Patienten eine zusätzliche Dosis von 0.25 Mg erhalten, und 2 andere Patienten haben 2 zusätzliche Dosen von 0.25 Mg erhalten. In beiden Studien hat die durchschnittliche Zahl von Tagen für die Aufnahme von cetrorelix Azetat in einer vielfachen Dosierenregierung 5 Tage (innerhalb von 1-15 Tagen) im Durchschnitt betragen. Fälle der Rauschgiftintoleranz in der Form von allergischen Reaktionen wurden nicht beobachtet.

Carcinogenicity, mutagenicity, Effekten auf die Fruchtbarkeit

Langfristige Studien des carcinogenicity von cetrorelix Azetat auf Tieren sind nicht geführt worden. Azetat von Cetrorelix hat genotoxicity in vitro (Test von Ames, HPRT Test mit hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase für Genveränderungen in Säugetierzellen, chromosomalem Abweichungstest) und in vivo (chromosomaler Abweichungstest, Mikrokerntest in Mäusen) nicht ausgestellt. Verursachte polyploidy in der Zellkultur (fibroblasts des leichten chinesischen Hamsters), aber nicht im V-79-Test und nicht in kultivierten peripherischen menschlichen Lymphozyten und in vitro im Mikrokern prüfen in der Zellkultur der chinesischen Hamsterlunge fibroblasts. Einführung in weibliches cetrorelix Azetatazetat an einer Dosis von 0.46 Mg / das Kg seit 4 Wochen ist auf absolute Unfruchtbarkeit hinausgelaufen, die seit 8 Wochen nach der Unterbrechung des Rauschgifts angedauert hat.

Laborversuche

In 1-2 % von Patienten, die cetrorelix während der auf die kontrollierte Anregung der Eierstöcke gerichteten Behandlung erhalten, wurde eine dreifache Steigerung des Niveaus von Enzymen (ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase, APF) bemerkt. Die klinische Bedeutung dieser Daten wurde nicht bestimmt.

Während der Anregung der Eierstöcke durch menschlichen klimakterischen gonadotrophin cetrorelix hatte Azetat keine bedeutenden Effekten auf dem Hormonniveau (außer der Unterdrückung von LH-Hochniveaus).

Anwendung der Substanz von Cetrorelix

Verhindern Sie Früheisprung während der Behandlung, die auf die kontrollierte von der oocyte Sammlung gefolgte Eierstockanregung gerichtet ist, und hat Fortpflanzungstätigkeiten geholfen.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit zu cetrorelix Azetat, exogenous peptide Hormone, GnRH, Entsprechungen von GnRH, Schwangerschaft (gewagt oder bestätigt), Laktationsperiode, postklimakterische Periode, Nieren- und / oder hepatische Unzulänglichkeit.

Beschränkungen

Nicht beabsichtigt für den Gebrauch durch Frauen 65 Jahre oder älter.

Schwangerschaft und Laktation

Azetat von Cetrorelix, das zu Ratten während der ersten sieben Tage der Schwangerschaft an Dosen bis zu 38 μg / Kg (ungefähr verwaltet ist, ehemalig die empfohlene therapeutische Dosis für Menschen, die für die Körperfläche berechnet sind), hatte keine Wirkung auf die Entwicklung eines eingesetzten fruchtbar gemachten Eies. Jedoch ist eine Dosis von 139 μg / Kg (etwa viermal die menschliche Dosis) auf Resorption des fötalen Eies und Postimplantationsverlustes in 100 % von Fällen hinausgelaufen.

Mit der Einführung von cetrorelix Azetat vom 6. Tag der Schwangerschaft und ungefähr bis zur Lieferzeit zu Ratten an einer Dosis von 4.6 μg / Kg (0.2-fache menschliche Dosis) und Kaninchen an einer Dosis von 6.8 μg / wurde Kg (0.4-Faltenmenschendosis), sehr frühe Resorption des fötalen Eies und der ganzen Fehlgeburten (Gesamtpostimplantationsverlust) beobachtet. Die Resorption von Föten in Tieren ist eine logische Folge von Änderungen im hormonalen Niveau, das mit den antigonadotropic Eigenschaften von cetrorelix Azetat, und folglich vereinigt ist, der Verlust des Fötus ist auch in Menschen möglich. In Tieren mit einer Schwangerschaft wurde eine Zunahme in einigen Fällen fötaler Anomalien nicht beobachtet.

Kontraindiziert mit ratifizierter oder verdächtigter Schwangerschaft (bevor Behandlung, Schwangerschaft ausgeschlossen werden sollte).

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist X.

Es ist nicht bekannt, ob cetrorelix Azetat in Brustmilch eindringt. Da viele Rauschgifte excreted in menschliche Milch sind, und die Effekten von cetrorelix Azetat auf der Laktation und / oder Säuglings gefressen haben, Brustmilch sind nicht studiert worden, es sollte Nährfrauen nicht vorgeschrieben werden.

Nebenwirkungen

Die Sicherheit von cetrorelix Azetat wurde in kontrollierten klinischen Proben in 949 Patienten bewertet, die Therapie für die kontrollierte Eierstockanregung, im Alter von 19-40 Jahren (Mittelalter 32 Jahre), 94 % von ihnen Weißer erhalten. Azetat von Cetrorelix wurde an einer Dosis von 0.1 Mg zu 5 Mg einmal oder mehr Male verwaltet. Nachteilige Körperreaktionen vom Anfall der Behandlung mit cetrorelix Azetat zur Schwangerschaftsbestätigung mit dem Ultraschall, der in 1 % von Patienten beobachtet ist: Mäßigen Sie zu strengem strengem Eierstockhyperanregungssyndrom (Sensation von Spannung und Unterleibsschmerz, Erbrechen, Diarrhöe, Schwierigkeitsatmen) 3.5 % (N = 33), Brechreiz - 1.3 % (n = 12), Kopfweh - 1.1 % (n = 10).

Lokale Reaktionen (gewöhnlich vergängliche, mittlere Intensität, kurzfristig): Röte, erythema, subkutaner Blutsturz, das Jucken, die Schwellung. Während der Postmarktforschung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylactoid Reaktionen bemerkt.

In einer Studie auf Anzeigen, die zu Unfruchtbarkeit (Eierstockkrebs), eine strenge anaphylactic gefolgte Reaktion durch das Husten ohne Beziehung sind, wurde Ausschlag, hypotension in einem Patienten nach 7 Monaten der Behandlung mit cetrorelix Azetat an einer Dosis von 10 Mg / Tag beobachtet.

In der Phase 3 der klinischen Studie von cetrorelix Azetat gab es 2 Totgeburten.

Angeborene Anomalien

Gemäß den Ergebnissen von vollendeten klinischen Proben hatten 316 Neugeborene von Müttern, die cetrorelix Azetat verwendet haben, die folgenden Anomalien: Einer der Zwillinge hatte anencephaly (ist 4 Tage nach der Geburt gestorben), das zweite ist normal geboren gewesen; ein Kind ist mit einem Defekt der zwischenventrikulären Wand und eines Kindes mit bilateralem angeborenem Glaukom geboren gewesen.

In vier Fällen hat die Schwangerschaft mit einer medizinischen Abtreibung in der Phase 2 und Phase 3 einer Studie der Behandlung geendet, die auf die kontrollierte Eierstockanregung gerichtet ist (es gab Hauptabnormitäten: Diaphragmatic-Bruch, Down-Syndrom 21 Paare von Chromosomen, dem Syndrom von Klinefelter, vielfachen Missbildungen, Down-Syndrom 18 Paare von Chromosomen). In drei der vier Fälle wurde intrazelluläre Spermaeinspritzung durchgeführt, die vierte Methode hat IVF verwendet.

Kleine angeborene Anomalien haben eingeschlossen: zusätzliche Nippel, bilaterales Schielen, hymenal Infektion, angeborener nevus, hemangioma und verlängertes QT-Syndrom. Die kausale Beziehung zwischen den beschriebenen Anomalien und der Aufnahme von cetrorelix Azetat ist unbekannt. Vielfache Faktoren, genetisch und ander (einschließlich der Behandlung hat darauf gezielt, die Eierstöcke, IVF, gonadotropins und das Progesteron und nicht nur diese Faktoren zu stimulieren), schaffen Schwierigkeiten, die Ursache zu bestimmen.

Wechselwirkung

In Studien in vitro wurde eine niedrige Wahrscheinlichkeit der Wechselwirkung mit Rauschgiften metabolized mit der Teilnahme des cytochrome P450 oder den erlebenden Konjugationsreaktionen bemerkt, aber es ist unmöglich, die Möglichkeit solcher Wechselwirkung völlig auszuschließen.

Überdosis

Daten auf der Überdosis von cetrorelix Azetat 0.25 und 3 Mg in Menschen tun nicht. Einzelne Dosen bis zu 120 Mg wurden von Patienten gut geduldet, haben auf Anzeigen außer Unfruchtbarkeit behandelt.

Wege der Verwaltung

PC.

Vorsichtsmaßnahmen

Azetat von Cetrorelix sollte von einem Arzt mit der Erfahrung in der Behandlung von Fortpflanzungsunordnungen vorgeschrieben werden. Vor der Starttherapie sollte der Patient über die Dauer der Behandlung, des Bedarfes daran gewarnt werden, Verfahren und die Gefahr von möglichen nachteiligen Reaktionen zu kontrollieren. Die sorgfältige Beobachtung von Patienten mit der Überempfindlichkeit zu GnRH nach der ersten Einspritzung ist notwendig.

Im Fall von einem Syndrom der Eierstockhyperanregung wird symptomatische Behandlung (Rest, intravenöse Elektrolyte oder Kolloide, heparin Therapie) durchgeführt.

Die Unterstützung für die luteal Phase (hat eine Tätigkeit darauf gezielt, den Anfall der Schwangerschaft zu unterstützen), sollte in Übereinstimmung mit der allgemein akzeptierten Praxis von Fortpflanzungstätigkeiten geführt werden.

Wegen des Mangels an der klinischen Erfahrung der wiederholten Anregung des Eisprungs mit dem Rauschgift während wiederholter Kurse der Behandlung sollte mit der Verwarnung und nur nach der sorgfältigen Bewertung des Grads der potenziellen Gefahr und der Wirksamkeit der Behandlung verwendet werden.