Gebrauchsanweisung: Cabergoline

Der lateinische Name der Substanz Cabergoline

Cabergolinum (Klasse. Cabergolini)

Chemischer Name

1 - [(6 Allylergoline 8beta yl) carbonyl]-1-[3-(dimethylamino) propyl] - 3-ethylurea

Grobe Formel

C26H37N5O2

Pharmakologische Gruppe

Dopaminomimetics

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

E22.1 Hyperprolactinaemia: Medikament von Hyperprolactinemia; Hyperprolactinaemia mit Unfruchtbarkeit; Hyperprolactinemia in Männern; Hyperproduktion von prolactin; Idiopathic hyperprolactinemia; Chiari-Frommel Syndrom; Syndrom von Forbes-Albright; Geschwulst galactorrhea; Syndrom von Argonsa del Castillo; Syndrom von Forbes-Albright

CAS Code

81409-90-7

Eigenschaften der Substanz Cabergoline

Weißes Puder. Auflösbar in Äthylalkohol, Chloroform, N, N-dimethylformamide, der in 0.1N ein bisschen auflösbar ist. Salzsäure, die in n-hexane ein bisschen auflösbar ist, der in Wasser unlöslich ist.

Arzneimittellehre

Die pharmakologische Handlung ist hypoprolactinemic.

Es ist ein Agonist von lang wirkenden Dopaminempfängern. Hat eine hohe Sympathie für D2-Dopaminempfänger, niedrig für D1-Dopamin, alpha1 und alpha2-adrenergic, 5-HT1 und 5-HT2-serotonin Empfänger.

Gemäß in Vitro-Studien hat es eine direkte hemmende Wirkung auf die Sekretion von prolactin durch lactotrophs in der pituitären Drüse der Ratte (die prolactin Sekretion der vorderen pituitären Drüse ist unter der hemmenden Wirkung des hypothalamus, wahrscheinlich durch die Ausgabe von Dopamin durch tuberoinfundibular Neurone), in vivo reduziert prolactin Niveaus in Plasma in resynaped Ratten.

Klinische Forschungen

In zwei randomisierten Doppelblindstudien, von denen eine suggestionsmittelkontrolliert wurde, wurde das zweit-vergleichende (bromocriptine verwendend), hypoprolactinemic Wirkung von cabergoline in Frauen mit hyperprolactinemia studiert. In einer suggestionsmittelkontrollierten Studie (Suggestionsmittel n = 20, cabergoline n = 168), gab es eine dosisbezogene Abnahme in Plasma prolactin Niveaus mit der Normalisierung nach 4 Wochen der Therapie in 29 %, 76 %, 74 % und 95 % von Frauen, die cabergoline zweimal wöchentlich in der Dosis 0.125, 0.5, 0.75 und 1.0 Mg beziehungsweise erhalten haben. Gemäß der 8-wöchigen Doppelblindstudie (cabergoline n = 223, bromocriptine n = 236), wurde Plasma prolactin Niveaus in 77 % von Frauen normalisiert, die cabergoline an einer Dosis von 0.5 Mg zweimal wöchentlich erhalten haben. Menstruation, die in 77 % von Frauen, galactorrhea wieder erlangt ist, ist in 73 % von Frauen verschwunden, die cabergoline erhalten haben.

Pharmacokinetics

Das Essen betrifft den pharmacokinetics nicht. Gemäß Studien in 12 gesunden Freiwilligen wird Cmax nach 2-3 Stunden erreicht und ist 30-70 pg / ml mit einer einzelnen Dosis von 0.5-1.5 Mg. Die Plasmakonzentration in der Dosisreihe von 0.5-7 Mg hat proportional zur Dosis in 12 gesunden Freiwilligen und 9 Patienten mit Parkinsonism zugenommen. Es wurde bemerkt (eine Studie auf 12 gesunden Freiwilligen), dass die Gleichgewichtkonzentration von cabergoline an der wiederholten Aufnahme während der Woche das nach einer einzelnen Dosis von 2-3mal überschreitet. Die absolute Bioverfügbarkeit von cabergoline ist unbekannt; ein bedeutender Teil der genommenen Dosis wird zur Wirkung eines "ersten Passes" durch die Leber ausgestellt. Die Schwergängigkeit zu Plasmaproteinen ist der Plasmakonzentration unabhängig und ist 40-42 %. Cabergoline und / oder sein metabolites werden in Geweben gut verteilt: In Tierstudien mit dem Maß der Gesamtradioaktivität, mehr als 100-faches Übermaß an der Konzentration von cabergoline und / oder sein metabolites in der pituitären Drüse wird im Vergleich mit ihrem Inhalt im Plasma gefunden. Es ist umfassend metabolized durch die Hydrolyse durch acylurea Obligationen oder Harnstoffrückstände (hypoprolactinemic Wirkungsabnahmen, da die wichtigen metabolites von cabergoline solch eine Wirkung nicht haben). Biotransformation in der Leber, die cytochrome P450 einschließt, ist minimal; in Studien auf Ratten hat cabergoline Induktion oder Hemmung des cytochrome P450 nicht veranlasst. T1 / 2 ist 63-69 Stunden; langsame Beseitigung stellt verlängerte hypoprolactinemic Wirkung zur Verfügung. Der extrarenal und die Nierenabfertigung von cabergoline sind etwa 3.2 l / Minute und 0.08 l / Minute beziehungsweise. In Studien auf 5 gesunden Freiwilligen wurde es offenbart, dass cabergoline excreted durch die Nieren und Eingeweide (22 % und 60 %, beziehungsweise) seit 20 Tagen ist; weniger als 4 % werden im Urin in der unveränderten Form gefunden. Die Nierenausscheidung in Patienten mit hyperprolactinemia ist dem in gesunden Freiwilligen ähnlich.

In Studien in 12 Patienten mit der gemäßigten und strengen Nierenunzulänglichkeit wurden keine pharmacokinetics von cabergoline entdeckt. In 12 Patienten mit milder und gemäßigter hepatischer Funktionsstörung (Kinder-Pugh Kerbe  10) wurden keine Änderungen in Cmax und AUC, in Patienten mit der strengen hepatischen Schwächung (Kinder-Pugh Kerbe beobachtet, die größer ist als 10), Cmax und vergrößerter AUC. Klinische Proben mit cabergoline, einschließlich einer ausreichenden Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um die Unterschiede in seiner Wirkung auf Menschen älter und jünger zu bewerten, werden nicht geführt. Gemäß Berichten gibt es keinen Unterschied als Antwort auf cabergoline zwischen älteren Menschen und jüngeren Patienten. Die Auswahl an einer Dosis für ältere Patienten sollte mit der Verwarnung, mit niedrigeren anfänglichen Dosen, seitdem im Ältlichen, der Schwächung der Funktionen der Leber, Nieren getan werden, und Herz ist allgemeinere und andere Rauschgifte für begleitende Krankheiten werden auch zur gleichen Zeit genommen.

In Studien auf gesunden Freiwilligen, die 0.05-1.5 Mg von cabergoline einmal erhalten haben, wurde die Hemmung der prolactin Sekretion durch die Einnahme von Dosen außerordentliche 0.2 Mg manifestiert. An Dosen von 0.5 Mg wurde maximale Hemmung in den meisten Themen bemerkt, und höhere Dosen von cabergoline haben hypoprolactinemic Wirkung in einer größeren Zahl von Themen, mit einem früheren Anfall und längerer Dauer der Handlung verursacht. 92-100 % von Freiwilligen, die 1 und 1.5 Mg von cabergoline und 50 % von Themen erhalten haben, wer 0.5 Mg von cabergoline erhalten hat, hatten maximale Wirkung nach 3 Stunden. In 51 Patienten mit hyperprolactinemia, die cabergoline einmal in Dosen von 0.3 - 1 Mg erhalten haben, wurde die maximale Abnahme im Niveau von Plasma prolactin beobachtet, als man 0.6 Mg von cabergoline genommen hat. Die Zeit der maximalen Wirkung war 48 h, die Dauer der Handlung von cabergoline hat 14 Tage erreicht. In Studien auf 72 gesunden Freiwilligen, die cabergoline einmal oder wiederholt an Dosen bis zu 2 Mg nehmen, wurde die Selektivität der Handlung von cabergoline bemerkt: Die Wirkung auf die Sekretion anderer Hormone, die durch die vordere pituitäre Drüse (STH, FSH, LH, ACTH, TSH), oder cortisol erzeugt sind, wurde nicht offenbart.

Carcinogenicity, mutagenicity, Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Die Carcinogenicity-Studie wurde auf Mäusen durchgeführt, und Ratten haben cabergoline gefüttert, indem sie durch eine Magentube gefüttert haben, die durch die Nase an Dosen bis zu 0.98 Mg / Kg / Tag und 0.32 Mg / Kg / Tag beziehungsweise eingefügt ist. In Mäusen gab es eine geringe Steigerung des Vorkommens von leiomyoma des Körpers und Nackens und Gebärmutterleiomyosarcoma. In Ratten haben Fälle von bösartigen Geschwülsten des Körpers und Nackens, sowie zwischenräumlicher Zelldrüsengeschwulst, etwas zugenommen. Fälle von Geschwülsten in Nagefrauen können mit der anhaltenden Unterdrückung der prolactin für die Wirkung des gelben Körpers notwendigen Sekretion vereinigt werden (ohne prolactin, das Oestrogen / Progesteronverhältniszunahmen, der das Risiko erhöht, Gebärmuttergeschwülste zu entwickeln). In Nagetieren männlichen Geschlechts führt eine Abnahme im Niveau von prolactin in Plasma zu einer Steigerung des Inhalts von LH-Plasma, das als eine ausgleichende Reaktion betrachtet wird, die Synthese von Hodensteroiden aufrechtzuerhalten.

In einer Reihe in Vitro-Studien (einschließlich des Tests von Ames prüfen die V79 auf chinesischen Hamsterzellen, dem DNA-Schaden und Reparaturentest auf dem Saccharomyces cerevisiae D4, dem chromosomalen Abweichungstest auf menschlichen Lymphozyten, usw.), sowie in einem Mikroatomtest auf Knochenmarkzellen von mutagenic nicht gefundenen Mäusen. In einer Studie in Ratten gegeben cabergoline an einer Dosis von 0.003 Mg / Kg / Tag (1/28 MPHR wurden Dosen für Ratten (Mg / m2 / Woche) gemäß dem MPDA (Mg / m2 / Woche) für einen menschlichen Körper berechnet, der 50 Kg wiegt), Seit 2 Wochen vorher und während der kompletten Paarungsperiode ist Fruchtbarmachung nicht vorgekommen.

Anwendung der Substanz Cabergoline

Gemäß der Arztschreibtischverweisung (2005) wird cabergoline für hyperprolactinaemia, idiopathic angezeigt oder hat pituitäre Drüsengeschwulst veranlasst.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit (einschließlich ergo alkaliartiger Ableitungen), nicht kontrollierte arterielle Hypertonie, Symptome vom Herz- und Atmungsmisserfolg wegen Fibrotic-Änderungen oder der Anwesenheit solcher Symptome in einer Anamnese.

Beschränkungen des Gebrauches

Arterielle Hypertonie, die mit Schwangerschaft (eclampsia, preeclampsia), gleichzeitige Verwaltung von Gegnern von Dopamin D2 Empfänger, Agenten mit der antihypertensive Wirkung vereinigt ist, hat Lebernfunktion, das Alter von Kindern (Sicherheit und Wirksamkeit nicht gegründet) verschlechtert.

Anwendung in Schwangerschaft und Laktation

In Schwangerschaft, verwenden Sie mit der Verwarnung, wenn der erwartete Vorteil für die Mutter das potenzielle Risiko zum Fötus überschreitet (entsprechende kontrollierte Studien von cabergoline in schwangeren Frauen sind nicht durchgeführt worden). Patienten sollten über die Notwendigkeit gewarnt werden, den Arzt über die geplante, vorausgesehene oder gehaltene Schwangerschaft zu informieren, um zu entscheiden, ob man fortsetzt oder Therapie aufhört.

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist B.

Die Studie der Wirkung von cabergoline auf der Fortpflanzungsfunktion wurde auf Mäusen, Ratten und Kaninchen ausgeführt, die es durch eine durch die Nase eingefügte Magentube erhalten haben. In Mäusen, die cabergoline in einer Dosis von bis zu 8 Mg / Kg / Tag (55-faches Übermaß an MPHR) während der Periode von organogenesis erhalten, wurden toxische Auswirkungen auf den mütterlichen Organismus bemerkt; die teratogenic Wirkung wurde nicht offenbart. In Ratten, die 0.012 Mg / Kg / Tag von cabergoline (über 1/7 des MPHR) während der Periode von organogenesis erhalten, gab es eine Steigerung der Postimplantation embryofötaler Verlust. In Kaninchen mit der Einführung von cabergoline während der Periode von organogenesis an einer Dosis von 0.5 Mg / Kg / Tag (19 MPHR) wurde eine toxische Wirkung auf den mütterlichen Organismus (Gewichtsabnahme und Erschöpfung) beobachtet. An einer Dosis von 4 Mg / Kg / Tag (150 MPHR) hat das Vorkommen von verschiedenen Entwicklungsdefekten des Fötus zugenommen. Jedoch, in anderen Studien, Dosen von cabergoline bis zu 8 Mg / Kg / wurde Tag (300 MPhR) in Kaninchen von Entwicklungsdefekten, Embryo und fetotoxic Auswirkungen nicht bemerkt. Die radiologische Studie von schwangeren Ratten hat eine hohe Konzentration von cabergoline und seinem metabolites in der Gebärmutterwand und der Abwesenheit ihrer Anhäufung in den fötalen Geweben gezeigt. Als cabergoline zu Ratten an Dosen verwaltet wurde, die größer sind als 0.003 Mg / Kg / Tag (1/28 MPHR), wurde das Wachstum von Neugeborenen 6 Tage verlangsamt, bevor Lieferung und während der Laktationsperiode und Todesfälle wegen der verminderten Milchsekretion bemerkt wurde.

Es ist nicht bekannt, ob cabergoline mit menschlicher Milch excreted in Menschen ist. Cabergoline und sein metabolites werden in der Brustmilch von Milch absondernden Ratten gefunden. Da viele Rauschgifte excreted in Milch in Frauen und vielleicht einer ernsten negativen Wirkung von cabergoline auf einem Säugling sind, sollte eine Entscheidung getroffen werden, entweder um Stillen aufzuhören oder Einnahme cabergoline (in Anbetracht des Grads des Bedarfes am Rauschgift für die Mutter) abzulehnen.

Nebenwirkungen der Substanz Cabergoline

Die Sicherheit von cabergoline wurde in mehr als 900 Patienten mit hyperprolactinemia studiert; die Strenge der meisten Nebenwirkungen war mild oder gemäßigt. In einer 4-wöchigen, suggestionsmittelkontrollierten Doppelblindstudie haben Patienten cabergoline in festen Dosen 0.125, 0.5, 0.75, und 1.0 Mg zweimal wöchentlich erhalten; die Dosen wurden anderthalbmal während der ersten Woche reduziert. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bemerkt (neben dem Namen, der Prozentsatz des Ereignisses dieser Nebenwirkung in der cabergoline Gruppe wird angezeigt, in der Suggestionsmittelgruppe in Klammern):

Vom Nervensystem und den Sinnesorganen: Kopfweh 26 % (25 %), Schwindel 15 % (5 %), Gleichgewichtsstörung 1 % (0 %), paresthesia 1 % (0 %), Schläfrigkeit 5 % (5 %), Depression 3 % (5 %), Nervosität 2 % (0 %), asthenia 9 % (10 %), Erschöpfung 7 % (0 %), hat Vision 1 % (0 %) verschlechtert.

Vom kardiovaskulären System und Blut (hematopoiesis, hemostasis): orthostatic hypotension 4 % (0 %).

Seitens der Magen-Darm-Fläche: Verdauungsstörung 2 % (0 %), Brechreiz 27 % (20 %), 2 % (0 %), Verstopfung 10 % (0 %), Unterleibsschmerz 5 % (5 %) brechend.

Anderer: heiße Blitze 1 % (5 %), Schmerz in den Milchdrüsen 1 % (0 %), dysmenorrhea 1 % (0 %).

Die Sicherheit von cabergoline wurde in kontrollierten und nicht kontrollierten Proben in etwa 1200 Patienten mit der Parkinsonschen Krankheit studiert, die cabergoline an Dosen bedeutsam außerordentlich der MPD für Patienten mit hyperprolactinemia (bis zu 11.5 Mg / Tag) erhalten haben. Diese Patienten haben zusätzlich solche Nebenwirkungen wie dyskinesia, Halluzinationen, Verwirrung, peripherisches Ödem offenbart. Selten, Herzversagen, Pleuraleffusionen, Lungenfibrose, wurden gastrische oder Zwölffingerdarmgeschwüre berichtet, und ein Fall von constrictive pericarditis wurde berichtet.

In Postmarktstudien haben die folgenden nachteiligen Reaktionen mit dem Gebrauch von cabergoline verkehrt (siehe "Vorsichtsmaßnahmen"): Valvulopathy, Fibrose, Hypersexualität, hat Libido, Haarausfall, Aggressivität vergrößert.

Wechselwirkung

Verwenden Sie concomitantly mit Dopamin D2 Empfängergegner (Ableitungen von phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene, metoclopramide) nicht. Der gleichzeitige Empfang mit Rauschgiften, die einen hohen Grad der Schwergängigkeit zu Plasmaproteinen mit einer niedrigen Wahrscheinlichkeit haben, kann die Verbindung von cabergoline mit Plasmaproteinen betreffen. Es sollte mit der Verwarnung zur gleichen Zeit mit Rauschgiften verwendet werden, die eine antihypertensive Wirkung haben.

Überdosis

Symptome: Nasenverkehrsstauung, Halluzinationen schwach zu werden.

Behandlung: symptomatisch, Wartung des Blutdrucks.

Wege der Verwaltung

Innen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Substanz Cabergoline

Valvulopathy. Fälle von Herzvalvulopathy wurden in Patienten berichtet, die lange Dosen von cabergoline (> 2 Mg / Tag) in der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit erhalten haben. Seltene Fälle wurden wegen der Kurzzeitbehandlung (<6 Monate) oder in Patienten berichtet, die niedrige Dosen in der Behandlung von hyperprolactinaemia erhalten.

Ärzte sollten die niedrigste wirksame Dosis von cabergoline für die Behandlung von hyperprolactinaemia vorschreiben und regelmäßig den Bedarf daran bewerten, diese Therapie fortzusetzen. Außerdem, in Patienten, die langfristige Behandlung erhalten, ist die periodische Überwachung des Herzleidens, incl notwendig. Echocardiography. Jeder Patient, der, während der Behandlung mit cabergoline, Zeichen oder Symptome von der Herzkrankheit, incl entwickelt. Atemnot, Schwellung, congestive Herzversagen oder ein neues Herzgeräusch, sollten für möglichen valvulopathy untersucht werden.

Cabergoline sollte mit der Verwarnung in Patienten mit vorhandenen hemodynamically bedeutenden Klappenkrankheiten oder Einnahme anderer mit valvulopathy vereinigter Rauschgifte verwendet werden.

Fibrose. Als mit anderen ergot Ableitungen, mit der anhaltenden Verwaltung von cabergoline, wurden Fälle der Pleuraleffusion oder Lungenfibrose berichtet (einige Berichte waren von Patienten, die vorher mit ergotamine Agonisten von Dopamin behandelt worden waren). Cabergoline sollte in Patienten mit Zeichen und / oder klinische Symptome von Atmungs- oder Herzunordnungen nicht verwendet werden, die mit Gewebefibrose in der Geschichte oder zurzeit vereinigt sind. Es wird berichtet, dass nach der Diagnose der Pleuraleffusion oder Lungenfibrose und infolge dieser Beendigung der Behandlung mit cabergoline Symptomverbesserung bemerkt wurde.

Es wurde gefunden, dass die Rate von ESR wegen der Pleuraleffusion / Fibrose anomal vergrößert wurde. In Fällen der unerklärten Steigerung von ESR wird die Röntgenstrahlüberprüfung der Brust empfohlen. Außerdem kann das Maß des Serums creatinine auch in der Diagnose von fibrotic Unordnungen helfen.

Der Gebrauch von cabergoline in einer anfänglichen Dosis von mehr als 1.0 Mg kann orthostatic hypotension verursachen. Cabergoline ist nicht beabsichtigt, um physiologische Laktation zu hemmen oder zu unterdrücken (der Gebrauch von bromocriptine wurde für diesen Zweck mit einem Risiko der Hypertonie, des Schlags, der Beschlagnahmen vereinigt). Es sollte vorsichtig sein, um cabergoline zu älteren Menschen in Anbetracht der Wahrscheinlichkeit einer Verletzung der Leber, der Nieren, des Herzens, sowie der begleitenden Pathologie und der im Zusammenhang damit zu verwendeten Arzneimittel zu ernennen.