Modelle von Transgenic von Gehirnkrankheiten

Neuroscientist Dr Doping erzählt über Versuchskaninchen, den genetischen Knock-Out und die Übersetzungsmedizin. Wie die Methode des genetischen Knock-Outs tut? Was sollen die theoretischen Annäherungen die Ursachen der Schizophrenie identifizieren? Als transgenic Modelle in der vorklinischen Arzneimittellehre verwendet?

Die Themen, die ich viele Jahre lang getan habe, werden mit der Entwicklung von neuen Modellen von menschlichen Krankheiten des Gehirns in Versuchskaninchen vereinigt. In der vorklinischen Arzneimittellehre ist es wichtig, die pathologischen Prozesse wieder hervorzubringen, die in Krankheiten des menschlichen Gehirns vorkommen, um zu versuchen, diese Mechanismen zu verstehen und neue Ziele für die Entwicklung von Rauschgiften zu finden.

Wenn wir alle Pluspunkte solcher Rauschgifte wie Meldonium, Cogitum, Cortexin, Cerebrolisin und Phenylpiracetam verbinden und minuses und Nebenwirkungen entfernen konnten, würde es super sein.

In der Geschichte von Rauschgiftforschern, die versucht sind, um sich entweder auf die Verwaltung von Psychopharmakonsubstanzen zu vermehren, eine Änderung in neurotransmitter Systemen verursachend, die an der Krankheit beteiligt sind, oder hat jede toxische Substanz verwaltet. Und bis 1989 wurden Gelegenheiten nur entweder auf pharmakologischen oder auf Neurotoxic-Annäherungen beschränkt. Richtungsziel werden genetische Änderungen, oder wenn ein bestimmtes Gen ausgeschaltet wird oder sein Ausdruck, vergrößert oder durch einen bestimmten Betrag vermindert oder zuweilen - Jedoch vergrößert, die Technik des so genannten Knock-Outs wurde im 1989-jährigen entwickelt. D. h. die Möglichkeit der genetischen Manipulation des Tieres.

Das hat eine ganze neue Welt geöffnet. Und die Wissenschaftler, die diese Annäherung entdeckt haben, haben den Nobelpreis 2007 gewonnen: Oliver Smithies und Herr Mario Capecchi Evans. Diese drei großen Wissenschaftler haben wohl verdienten Nobelpreis erhalten, weil er eine Gelegenheit für eine Vielzahl von an irgendwelchen Problemen beteiligten Wissenschaftlern schafft (nicht nur das Gehirn, was Sie werden), die Spielpathologie in Tieren.

Wie ist die Kraft dieser Methode und es uns gibt? Sie wissen, wir alle mögen Säugetiere besteht aus ungefähr 20 000 Proteinen. Wenn vereinfacht, um ein Gen - ein Protein, die etwa 20,000 Proteinmoleküle wahrzunehmen, der jetzt möglich ist, durch genetische Manipulationen zu studieren. Und, eins nach dem anderen, oder das Ändern umziehend, können wir schließlich die Funktion dieser Proteine verstehen. Die Tatsache ist, dass im Laufe der Jahre Wissenschaftler die Funktion entdeckt haben, mehr oder weniger sich die durch 6-7 tausend Proteine gespielte Rolle vorstellend. Der ganze Rest ist unbekannt.

Zurzeit wird es geglaubt, dass diese 5000 Proteine potenzielle Ziele der Handlung von Psychopharmaka, nicht nur Psychopharmakon - pharmakologische Agenten sein konnten. Wie man die Funktion dieser Gene studiert? Dort Konsortien wenn von einem Gen auf einmal. Sie sind in den Vereinigten Staaten, China, Australien erschienen. Es gab Gesellschaften, die versuchen, die Funktion dieser Gene zu studieren, eins nach dem anderen zumachend, versuchend, sich Patente zu erweisen und irgendwie neue Arzneimittel, völlig unerwartet zu entdecken und zu entwickeln. Das ist eine Anwendung.

Zweit - weil wir wissen, was der pathologische Prozess verbunden gewesen ist, können wir ihn gerade auf dem Tier spielen. Und wenn wir den Krankheitsprozess wieder hervorbringen, können wir versuchen, neue Mechanismen, jedes neue Ziel für das therapeutische Eingreifen zu finden.
Insbesondere ich bin solch eine Krankheit wie Schizophrenie gewesen, deren es zwei Haupttheorien gibt. Irgendein hat dopaminergic Übertragung erhöht (dopamine - ein Sender, der an der Bewegung, den psychotischen Reaktionen, der Drogenabhängigkeit beteiligt wird). Eine der dominierenden Theorien, dass Schizophrenie mit vergrößertem dopamine vereinigt wird. Die zweite Theorie ist auch - so genannte Hypo-glutamatergic Theorie, d. h. verminderte glutamate Übertragung global. Beide haben wir besonders Tier in Mäusen wieder hervorgebracht. 2014 habe ich mich in Ratten vermehrt. Diese neue Annäherung, die verfügbar kürzlich - Fortpflanzung in Ratten geworden ist. Und in einem Versuch, ihr Verhalten in einem Versuch zu studieren, ihre Biochemie, einige molekulare Mechanismen der Wechselwirkung zwischen verschiedenen Proteinen zu studieren, die wir studieren, denken wir, dass wir etwas sehr interessant finden werden, der zur Entwicklung von neuen Rauschgiften führen wird.

Das dritte und interessanteste aus dem Gesichtswinkel von der Medizin sind ein Versuch, in Tieren genau die Veränderung wieder hervorzubringen, die in Menschen gefunden wird.
Diese Fortpflanzung der so genannten humanisierten Mäuse (humanisierte Tiere). Infolge einer großen genetischen Abschirmung, mit etwas Krankheit, Schizophrenie, gefundenem dysbindinGen. Und Sie nehmen gerade die Daten, die bei der klinischen Analyse erhalten sind, und ist wörtlich Spiel mit Mäusen, wir können jetzt Ratten. Infolgedessen haben wir eine Studie geführt, die unerwartet zur Vorhersage geführt hat, deren Rauschgifte in bestimmten Formen der Depression verwendet werden sollten.
Nur 2003 wurde es Enzym gefunden, das für die Synthese des neurotransmitter serotonin im Gehirn verantwortlich ist. Es wurde immer betrachtet, dass serotonin im Gehirn und der Peripherie desselben Enzyms - tryptophan synthetisiert wird. Plötzlich, jedoch, ist es klar 2003 geworden, dass es zwei Isoforms, eine Isoform peripherisch, ein anderes Zentrum hat.

Wir wurden durch diese Enthüllung sehr gefesselt. Solche Ergebnisse sollten in den 1950 1960er Jahren vorkommen, und das ist 2003 Jahr vorgekommen. Und wir haben versucht, das Gen zu identifizieren. Es ist so geschehen, dass wir es zufällig von mehreren Arten von Mäusen zugeteilt haben. Wir schlampige Einstellung gegenüber diesem Problem, und gab es mehrere Rassen von Mäusen in demselben Zimmer. Wir haben DNA identifiziert, haben uns vermischt, und haben plötzlich zwei Isoforms gefunden. Wieder zwei Isoforms, die sich nur durch eine Aminosäure unterscheiden. D. h. wir haben eine Punktveränderung gefunden. Natürlich konnte das von denselben Arten sein. Wir haben uns belaufen. Es wurde gefunden, dass verschiedene Rassen von Mäusen verschiedene Versionen des Gens haben. Dieses Gen wird tryptophan hydroxylase-2 genannt, der für neuronal verantwortlich ist.

Es wurde gefunden, dass die Synthese von serotonin ziemlich gut im Gehirn durch diese Isoforms des Enzyms kontrolliert hat. In der Zukunft haben wir versucht, etwas ähnlich in Menschen in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Depression zu finden, die auf klassische Antidepressiven, hauptsächlich serotonin nicht antworten. Wenn die Depression von wesentlichen Rauschgiften serotonin reuptake Hemmstoffe - SSRIs, serotonin reuptake Hemmstoffe ist. Diese Patienten antworten auf das Medikament nicht, wer seine Handlung auf dem Mechanismus von serotonin gestützt hat.
In diesen Patienten haben wir eine Veränderung gefunden, die demjenigen sehr ähnlich war, den wir in Mäusen gefunden haben. Außerdem wurde die serotonin Synthese durch 80 % reduziert. D. h. die funktionelle Wirkung dieser Veränderung war ziemlich ernst.

Wir haben das in Mäusen wieder hervorgebracht. Jetzt haben wir bereits menschliche Veränderung und genau wieder hervorgebracht in Mäusen. Und wenn wir es auf Mäusen wieder hervorbringen, haben sie dieselben 80 % reduzierte Synthese von serotonin gefunden. Und als wir versucht haben, sie in den auswählenden serotonin reuptake Hemmstoffantidepressiven wie "Prozac" und einige andere einzuführen, haben wir plötzlich entdeckt (die Synthese von serotonin, und ist bereits die 80-%-Verminderung), dass, wenn Sie diese blockers reuptake, der Niedergang geben, Es noch weiter geht. D. h. es wird noch schlechter, weil der serotonin noch weniger Gehen auf der so genannten Verwüstung, Verwüstung von innerem neuronal serotonin geworden ist, der natürlich nicht gut ist, und Patienten mit dieser Veränderung nicht empfehlen würden, solche Hemmstoffe zu machen.
Wir haben insbesondere diese Idee patentiert. Im Prinzip würde es vor dem Geben von SSRIs Patienten mit Depression nett sein - und Depression leiden in der Welt und 30 % der Bevölkerung über eine Lebenszeit, und SSRIs werden weltweit besonders in Amerika weit verwendet - um zu sehen, ob es eine Veränderung in diesen Patienten gibt.

Ich denke, dass das ein ziemlich gutes Beispiel der Übersetzungsmedizin ist, als wir mit dem zu einem Versuchskaninchen geschalteten Patienten angefangen haben, hat ein Tier einen Mechanismus gefunden, der uns erzählt, wie man behandelt oder Behandlung abstimmt, oder umgekehrt die Behandlung von bestimmten Medikamenten verhindert. Und jetzt hoffen wir, dass das schließlich zur Klinik zurückkommen wird.
Das Konzept von Übersetzungs-sehr wichtig heute in der Biologie, in der Medizin im Allgemeinen. Heute werden biomedizinische Übersetzungszentren überall auf der Welt geöffnet. Und einigermaßen denke ich, und muss so aktuelle Forschung behalten werden: Fangen Sie mit dem Patienten und dem Patienten an zu vollenden. Und bereits wir Molekularbiologen, Physiologen, Pharmakologen, irgendwo zwischen diesen zwei Polen.

Die folgende Anwendung von transgenic Modellen, die ziemlich offensichtlich ist - ist es eine vorklinische Arzneimittellehre. Das ist ein Test der Selektivität der Handlung von Rauschgiften.

Die Tatsache ist, dass, wenn Sie jedes Handbuch, jeden Tutorenkurs öffnen, Sie lesen werden: "Diese Substanz ist ein auswählender Aktivator dieses Empfängers Gegner" und "auswählender Gegner eines anderen Empfängers." Ich bin ein Apotheker kann Ihnen sagen, dass das von Interesse auf 85 wahr ist. Gleich viel gibt es eine Art Ziel sekundäres, tertiäres Ziel. Das ist absolut auswählende Rauschgifte nicht geschehen überhaupt. Es gibt immer eine Art sekundäre und tertiäre Ziele.

Jedes Rauschgift hat eine therapeutische Wirkung und Nebenwirkung. Und es geschieht häufig, dass es unmöglich ist zu verstehen, wie Empfänger die therapeutische Wirkung oder Nebenwirkung vermitteln. Wie überprüfen wir? Zum Beispiel erforschen wir einen Empfänger. Insbesondere wir haben solch einen wunderbaren Empfänger - Empfänger von Tranexamic 1, der wir uns kürzlich sehr interessiert haben. Gerade bis neulich, keine auswählenden Rauschgiftsubstanzen, die diesen Empfängern folgen, war es nicht, aber 2009, "hat Hoffmann la Roche" die erste Substanz entwickelt, um diesen Zusammensetzungen zu folgen.

Wie man es überprüft? Wir haben die Knock-Outtiere genommen, die am Gen Mangel haben, und haben für ihre Effekten der Substanz geprüft. Wir sehen etwas, sagen wir, in den Kontrolltieren. Und auf diesem Knock-Out Tiere dort ist keine Wirkung. So haben wir bewiesen, dass die Substanz, eine völlig neue Chemikalie Strukturen, jedoch bestimmte physiologische Antwort der Ursache, es im Empfänger beeinflussend, den wir untersucht haben.
Aussichten der Entwicklung dieses Bereiches sind besonders hinsichtlich der Tatsache enorm, dass es völlig neue Technologien gab, um transgenic Tiere in den letzten Jahren - CRISPR, TALEN-nuclease, ZFN-nucleases zu schaffen. Diese neue Technologie, die es jetzt möglich machen, fast jede genetische Manipulation jeder Art des Tieres zu tun. Jetzt kann es, und Kaninchen sein, und Ratten und Affen, vergrößern unglaublich den Übersetzungswert dieser Forschung. Viele Aspekte, besonders das psychologische und kognitive, können in Mäusen aus offensichtlichen Gründen nicht studiert werden. Und, vielleicht, zu komplizierteren Organismen wird es sich sehr schnell und interessant entwickeln.