Mildronate - Position von P-FOX-inhibitors von freien Fettsäuren in der Kombinationstherapie von kardiovaskulären Komplikationen Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2

Die steigende Zahl von Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 (DM) ist in letzten Jahrzehnten trotz der Anstrengungen unbestreitbar, die für die Entwicklung der Verhinderung und die Entwicklung von neuen Rauschgiften gemacht sind, um diese schwächende Krankheit zu behandeln. Eine ziemlich hohe Zahl von Studien, die Bildung einer hohen Gefahr von Komplikationen und kardiovaskulären Ereignissen in Zuckerkrankheit zeigend. Änderungen im kardiovaskulären System, das durch Zuckerkrankheit verursacht ist, die in 90-100 % von Patienten beobachtet ist. Solche häufige und aggressive Entwicklung der Herzpathologie in Patienten mit Zuckerkrankheit wird nicht nur und nicht so viel durch die Hyperglykämie vermittelt, die in diesen Patienten vorkommt, weil es wellig fällt, hat metabolische Unordnungen vermittelt, die sich als die Bedingung der Kranzarterien und des myocardium verschlechtern, die Entwicklung von spezifischen Mikro- und SD macro-angiopathy, Insulinwiderstand am Niveau des myocardium und diabetischen autonomic Herznervenleidens fördern. Das resultierende Herzversagen in Zuckerkrankheit ist zweideutig. Es gibt die folgenden Formen der Herzkrankheit: Diabetischer cardiomyopathy (DC), der pathogene Hauptfaktor, der als die metabolischen Abnormitäten im Herzmuskel betrachtet wird (in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 können sogar die Anfangsphasen von glycemic Profilstörungen den myocardial Metabolismus betreffen und für das Ereignis von diabetischem cardiomyopathy geneigt machen), und Ischemic-Herzkrankheit (IHD), deren Hauptursache atherosclerosis der kranzartigen Behälter ist. Leider ist die vorherrschende Gruppe von Patienten mit Zuckerkrankheit dort eine Kombination dieser zwei Formen der Herzkrankheit. Nach unserer Meinung ist das wegen eines einzelnen Mechanismus der Bildung eines Unterhaltungszentrums und Kranzarterienkrankheit in diabetischen Patienten. Welche Faktoren weil aggressive Form am Niveau der Behälter, des Herzens, des Nervensystems ändert? Natürlich ist das auf Grund dessen, dass in Zuckerkrankheit dort (Alter, Meno als auch andropause, das Rauchen, die Hypertonie, die Beleibtheit, dyslipidemia, die physische Untätigkeit, der Alkoholismus), und spezifische Faktoren - Hyperglykämie, hyperinsulinemia Insulinwiderstand sowohl allgemein sind, zur Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen beitragend. Eine große klinische Studie UKPDS (das UK Zukünftige Zuckerkrankheitsstudie) hat erlaubt, die wichtigsten Risikofaktoren für ischämische Herzkrankheit und seine Komplikationen in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 zu identifizieren. Diese schließen (in der Größenordnung von der Wichtigkeit) Steigerung der niedrigen Dichte lipoprotein Cholesterin (LDL), hoher Blutdruck, das Rauchen, niedrige Stufen der hohen Speicherdichte lipoprotein Cholesterin (HDL-C) ein, vergrößern das Niveau des glycosylated Hämoglobins. Natürlich, ein zusätzlicher Beitrag zur Entwicklung von Ischemic-Änderungen in diabetischen Patienten machen endothelial Funktionsstörung, oxidative Betonung, hat Blut rheology und hemostasis verschlechtert. Wie beeinflussen diese Faktoren die Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen in Zuckerkrankheit?

Die Wirkung der Steigerung von Bluttraubenzuckerniveaus auf der Gefahr der ischämischen Herzkrankheit in vielen langfristigen zukünftigen Studien gefunden. Es ist bemerkt worden, dass Personen mit hohen Niveaus von Fastentraubenzucker und Postübung bedeutsam höhere Sterblichkeit von kardiovaskulärer Krankheit hatten. Epidemiologische Daten des Überzeugens zeigen die Existenz der bedeutenden Korrelation zwischen dem Niveau des glycosylated Hämoglobins Alc an (diese Zahl widerspiegelt das durchschnittliche Bluttraubenzuckerniveau im Laufe der letzten 3 Monate.) Und die Gefahr der kardiovaskulären Krankhaftigkeit und Sterblichkeit. Durch die Erhöhung des Niveaus des glycosylated Hämoglobins durch 1 % nimmt die Gefahr der kardiovaskulären Krankheit um 10 % [18] zu. Leider, sogar die dichte Kontrolle von glycemia - die sehr spezifischen Risikofaktoren (haben viele Mehrzentrumsstudien gezeigt, dass die Sterblichkeitsziffer von Patienten mit Zuckerkrankheit direkt dem Niveau von postprandial glycemia - postprandial Hyperglykämie mehr als 8-9 Mg / dL entspricht, nehmen zu die Gefahr des kardiovaskulären Todes mehr als verdoppelt) versichert die Abwesenheit von späten Komplikationen der Zuckerkrankheit - mikro - und Makrogefäß-nicht. Außerdem 2007 wurde ÜBEREINSTIMMUNGS-Studie vorzeitig angehalten (Handlung, um Kardiovaskuläre Gefahr in Zuckerkrankheit Zu kontrollieren), in dem es bemerkt wurde, dass eine vergrößerte Gefahr der kardiovaskulären Sterblichkeit in der intensiven Glycemic-Kontrolle, um das Niveau des glycosylated Hämoglobins zu erreichen, weniger als 6.5 % ist.

Hyperinsulinemia veranlasst Proliferation, und die Wanderung von glatten Muskelzellen, lipid Synthese in glatten Muskelzellen, fibroblast Proliferation, Aktivierung der Koagulation, hat niedrige Dichte lipid Konzentration vergrößert. Insulin ist eine gesunde Person indirekt durch die Synthese dessen Nein, antiatherogenic verursacht vasodilation und hemmt die Proliferation von glatten Muskelzellen. Wenn dieser Prozess blockierte Zuckerkrankheit ist, die atherogenesis fördert. Dort wird auch Rolle von hyperinsulinemia zur Bildung von diabetischem cardiomyopathy gezeigt.

Insulinwiderstand hat mit atherogenic lipid Profil, fibrinolysis Unordnung, Unterleibsbeleibtheit verbunden. In einer herkömmlichen Einheit des Insulins der Widerstand haben zur Verdickung der Halsschlagader 30 Mikron. Flecke von Atherosclerotic in der eigenartigen CD. Auch Lipid-Kernflecke enthalten hohe Zahlen von T-Lymphozyten, Schaumzellen und sind sehr nicht stabile faserige Scheide als collagen und elastin, auf seinem Aufbau reichend, haben die Qualitäten, die in Leuten ohne Zuckerkrankheit sind. Solche Flecke deformieren schnell, lösen sich auf, "explodieren", der zu Thrombose, plötzlichem Tod von Patienten führt. Außerdem, sogar ohne Atherosclerotic-Änderungen im Insulinwiderstand vermittelt die Entwicklung des spezifischen "Insulinwiderstands" cardiomyopathy in Patienten mit Zuckerkrankheit.

Die Änderungen des lipid Metabolismus, Zuckerkrankheitspatienten haben Verharren sogar nach der Bluttraubenzuckerniveaukorrektur, so charakteristisch, der bekannt geworden ist als "diabetischer dyslipidemia." Gemäß der dritten Nationalen Gesundheit und Nahrung in den Vereinigten Staaten haben 69 % von Patienten mit Zuckerkrankheit lipid Metabolismus. Für Zuckerkrankheit wird Typ 2 von beiden quantitativ (vergrößerte Niveaus von triglycerides (TG) charakterisiert, HDL-C vermindert) und qualitative Änderungen lipidogram (charakteristische kleine dichte LDL-Partikeln mit hohem atherogenic, der viel leichter ist als mit dem größeren lipoproteins, erleben Oxydationsprozesse. Oxidierte lipoproteins spielen eine wichtige pathogene Rolle im direkten Schaden an den endothelial Zellen, der Konvertierung, monocytes in Schaumzellen in Umlauf zu setzen, stimulieren die Bildung des vasoconstrictor Faktors - endothelin-1, hemmen lokale Bildung von endothelium-abgeleitetem Stickstoffoxyd, einem starken natürlichen sich entspannenden Gefäßfaktor.

Eine spezielle Rolle in der Entwicklung von kardiovaskulären Ereignissen in Patienten mit Zuckerkrankheit spielt seinen innewohnenden hypertriglyceridemia, eine negative Rolle, die in der Rücksicht auf die Bildung der ischemic Herzkrankheit, im Falle der diastolic Funktionsstörung des Herzens, des Misserfolgs der Nervenfasern in Patienten mit der Zuckerkrankheitsentwicklung des autonomic Herznervenleidens demonstriert worden ist.

Die Strenge von diabetischem dyslipidemia, besonders hypertriglyceridemia in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 wurde mit dem Niveau bedeutsam vereinigt, das für sie hyperinsulinemia und Insulinwiderstand [24] verfügbar ist. Andererseits sind hyperinsulinemia und Insulinwiderstand, unabhängig von den lipid Metabolismusunordnungen unabhängige Risikofaktoren für ischämische Herzkrankheit.

Ein hohes Niveau von triglycerides wird mit einer Steigerung von freien Fettsäuren (FFA) in Plasma und myocardium in Patienten mit Zuckerkrankheit und einer Verletzung ihres Metabolismus vereinigt.

Die negative Rolle von Fettsäuren in der Bildung der Herzkrankheit in diabetischen Patienten ist vielseitig. Fehlen Sie des Insulins und Insulinwiderstands, Eigenschaft des Zuckerkrankheitstyps 2, betreffen Sie die Funktion des Herzens, indem Sie den Transport der Traubenzucker- und Kohlenhydratoxydation reduzieren, den Gebrauch von freien Fettsäuren vergrößernd. Beklemmung biogenetic Handlungsinsulin fördert den Inhalt von freien Fettsäuren im Plasma und ihrem Zugang in cardiomyocytes. FFA Überniveau cardiomyocytes mitochondrial Prozesse führt zum Überwiegen der B-Oxydation der FFA-Anhäufung von pyruvate und Laktat im Zytoplasma, Hemmung von oxidative phosphorylation und Traubenzuckersenkenbetrag von ATP verursachend, der im Glycolysis-Prozess [38, 39] erzeugt ist. Auch wichtig ist die Anhäufung in der myocardium ZwischenB-Oxydation von FFA: Acyl-CoA acylcarnitine, freie Radikale, arachidonate und prostaglandin E2. Wenn sie die Beklemmung der Kalziumspumpe von sarcoplasmic reticulum nennen und die Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat vergrößern, tragen sie zu einer Überlastung des cardiomyocytes Ca2 + bei. Demzufolge, die Verminderung der zusammenziehbaren Tätigkeit des Herzmuskels, der Entwicklung der diastolic Funktionsstörung, diabetisch cardiomyopathy innewohnend [40], gibt es die Gefahr des arrhythmia [41]. Acylcarnitine und acyl-CoA blockieren nicht nur den Ca2 +-ATPase des sarcoplasmic reticulum und deshalb der Kalziumspumpe und Na + - K +-ATPase sarcolemma (Natrium und Kaliumspumpen), und ATP-Adenin nucleotide translocase Pumpe.

Der FFA Überfortschritt des Insulinwiderstands vermittelt viele Gewebe - muskulös, einschließlich myocardial, hepatischer, fetthaltiger und endothelial Zellen, tragen zum Fortschritt von myocardial ischemic Änderungen einschließlich Änderungen bei, die mit der verschlechterten Betaoxydation von Fettsäuren im myocardium vereinigt sind.

Die Intraherzanhäufung von triglycerides, freien Fettsäuren und ihrem metabolites wird durch die Bildung im weiten Sinn des Wortes "Herzlipotoxicity" charakterisiert, der Hypertrophäe von cardiomyocytes, myocardial fibrosis mit dem vergrößerten Inhalt der extracellular Matrix in den Zwischenräumen der ventrikulären Wand, der zwischenräumlichen Sklerose, des Adventfettgewebes im interstitium und den Unordnungen des microvasculature, der Bildung von Zonen der zwischenräumlichen Sklerose mit ungleichem cardiomyocytes (CMC) mit einem reduzierten Diameter und degenerativen Änderungen manifestiert. Der getrennte CMC hat Zeichen "des Winterschlafs", dedifferentiation und der apoptotic Entartung, apoptosis auch ausgestellte Nervenleiter gefunden. So ähnelt eine Verletzung der metabolischen Prozesse, die in Zuckerkrankheit mellitus Typ 2 vorkommen, in vieler Hinsicht denjenigen im ischemic myocardium: Aktivierte sauerstoffteure Mechanismen der Energieproduktion werden unterdrückt glycolysis, gekennzeichnete Anhäufung von triglycerides im cytosol von Zellen, wachsen an Produkte tauschen FFA aus, der zur drastischen Verminderung der myocardial Lebensfähigkeit führt. Das Verstehen der Rolle der Energie des Herzmetabolismus im pathogenesis von myocardial ischemia das Führen zur Entwicklung einer neuen metabolischen Richtung in der Behandlung von Patienten mit Kranzarterienkrankheit. Es ist gezeigt worden, dass der chronische Bedingungsgebrauch von Traubenzucker durch den myocardium bei der FFA-Metabolismusmodulation mit Rauschgiften verbessert werden kann, die ihre Oxydation hemmen.

Eine spezielle Rolle im pathogenesis von kardiovaskulären Komplikationen der Zuckerkrankheit spielt Oxidative-Betonung, mit dem wachsenden Ungleichgewicht zwischen freien Radikalen und der Tätigkeit von Antioxidationsmittelenzymen, die in Zuckerkrankheit reduziert sind.

Chronische Hyperglykämie fördert Verletzung myocardium per se einerseits, auf dem anderen - negativ erhöht den Einfluss anderer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheit, besonders oxidative Betonung [59, 60]. Die scharfe Steigerung der Zahl von Sauerstoffradikalen im mitochondria ist eine Verletzung von Abschriftenfaktoren, Genausdruck, metabolite Anwendungsinfarkt. Gleichzeitig überschüssige Radikale, die Stickstoffoxyd hemmen, stimulieren entzündliches Reaktionshemmungspolyadenosin lipoprotein polymerase. Der Letztere führt zur endothelial Funktionsstörung. In den Studien von Sukmanova und Yakhontova wird das gezeigt der Grad der Schwächung von diastolic Eigenschaften des myocardium hängt direkt von der Bildung von Peroxyden und endothelial Funktionsstörung ab. Glycosylation ist ständig in Zuckerkrankheit anwesend trägt zur Generation von Superoxyd und hydroxyl Radikalen bei, die Oxydation der niedrigen Dichte lipoprotein auslösen, der außerordentlich ihr atherogenic Potenzial vergrößert. Eine der Ursachen des strengsten Kurses und schlechten Prognose von Herzereignissen in Patienten mit Zuckerkrankheit ist die Anwesenheit des autonomic autonomic Herznervenleidens (DCA), des Vorherrschens der, gemäß verschiedenen epidemiologischen Studien, bis zu 90 %. Solches häufiges Ereignis dieser pathologischen Bedingung hat durch die Tatsache vermittelt, die auf demselben pathognomonic für Zuckerkrankheit gestützt hat, sind metabolische Unordnungen und Gefäßfaktoren die Basis des Nervensystems, das oben verzeichnet ist: unzulängliche Glycemic-Kontrolle, hoher triglycerides, übergewichtig seiend, rauchend, und Hypertonie, die Bildung der Oxidative-Betonung, die Entwicklung von dyslipidemia, Unordnungen der Koagulation, endothelial Funktionsstörung. Nervenleiden von Autonomic ist größtenteils wegen einer Abnahme in der Koronarthrombose vasodilator bestellen vor und vergrößern die Gefahr, lebensbedrohenden arrhythmias und plötzlichen Herztod zu entwickeln. Es wird gezeigt, dass die Gefahr des Todes in Patienten mit Zuckerkrankheit seit 5 Jahren in Gegenwart von APC fünfmal höher ist.

Erklären Sie die "potenzielle negative Wirkung" dieser kumulativen Faktoren für Herzkrankheit in Patienten mit Zuckerkrankheit für neutral ist äußerst schwierig. Gehaltene CHD-Patienten grundlegende Therapie haben vorgehabt, das Verhältnis zwischen den Voraussetzungen des Herzmuskels von Sauerstoff, einerseits, und seine Lieferung zum myocardium - anderer zu optimieren. Der Hauptmechanismus der Handlung der Mehrheit von modernen Rauschgiften verwendet für diesen Zweck (angiotensin sich umwandelnde Enzymhemmstoffe, Nitrate, Beta-Blockers, Kalziumskanal blockers, Hemmstoffwenn-Kanäle), ein hemodynamic Entleerung des myocardium durch das Reduzieren der Herzrate, sowie prä- und afterload. Entsprechend haben diese antianginal Agenten nur eine indirekte Wirkung auf die myocardial Sauerstoffversorgung. So darf die Behandlung der Herzkrankheit in Patienten mit Zuckerkrankheit nicht auf den Gebrauch von grundlegenden Werkzeugen neurohormonal Blockade, hemodynamic Unterstützung beschränkt werden, aber muss Rauschgifte metabolische Korrektur des Intraherzmetabolismus notwendigerweise einschließen (myocardial cytoprotectors), der in diesem Fall nicht nur als ein Mittel von Hilfstätigkeiten, als als pathogenetically niedergelegte Rauschgifte betrachtet werden kann, die obengenannten Eigenschaften der metabolischen Bildung des diabetischen Herzens in Betracht ziehend. Beta-Blockers, HERVORRAGENDE Hemmstoffe, Kalziumskanal blockers, Hemmstoffwenn-Kanäle, Nitrate, prä- und afterload, Herzrate abnehmend, haben nur eine indirekte Wirkung auf die Sauerstoffversorgung von myocardium sie betreffen ganz erfolgreich hemodynamic Rahmen jedoch, kann auf der Leistungsfähigkeit von myocardial Sauerstoff nicht beeinflussen. Außerdem haben sie keine positive Verbesserungswirkung auf den Kurs von metabolischen Prozessen im myocardium, der so für Patienten mit Zuckerkrankheit notwendig ist, und manchmal wird ihr Gebrauch wegen der möglichen negativen Effekten auf Kohlenhydrat und lipid Metabolismus in diabetischen Patienten beschränkt.

In den letzten Jahren, unser Verstehen der Rolle der Energieänderungen, die im cardiomyocytes wegen ischemia und reperfusion, hyperinsulinemia und Insulinwiderstands, vergrößert bedeutsam von der Einstellung vorkommen, die möglichen Effekten auf die Nichtwirkung, aber lebensfähigen (überwinternden) myocardium zu verstehen. Das hat zur Schaffung einer neuen Richtung in der Behandlung der Kranzarterienkrankheit mit einer neuen Klasse von Rauschgiften - myocardial cytoprotection beigetragen, effektiv dem Energiemetabolismus von cardiomyocytes folgend, und die Sauerstoffanwendungsleistungsfähigkeit von myocardial ischemia verbessern.

Als cytoprotective Herztherapie in diabetischen Patienten, natürlich, in erster Linie gezeigten Agenten, die die teilweise Oxydation von freien Fettsäuren - p-FOX-inhibitors (teilweise fetthaltig und Oxydationshemmstoffe) blockieren, die ranolazine, Mildronate und trimetazidine einschließen.

Ranolazine ist umkehrbarer Hemmstoff von NADH dehydrogenase im Mitochondria-Führen zu verbesserter metabolischer Leistungsfähigkeit. In Experimenten auf isolierten myocytes ventrikulären Hunden und Mäusen ist es hat antiarrhythmic und antianginal Wirkung, die Möglichkeit von Effekten auf post-ischemic myocardial Funktionsstörung in Mäusen die Größe der Nekrose gezeigt, um die mechanischen Eigenschaften des isolierten Rattenherzens in der post-ischemic Periode, einschließlich derjenigen zu verbessern, die mit der Aktivierung der Oxidative-Betonung vereinigt sind. Der positive Einfluss von Ranolazine auf dem Kurs des experimentellen linken ventrikulären chronischen Herzversagens (HF) in Hunden: eine Steigerung der Kraft und Größe der Herzproduktion, mechanischen Leistungsfähigkeit des Herzmuskels.

In der klinischen Praxis, demonstriert die Wirkung dieses Rauschgifts in erster Linie in der Behandlung der stabilen Angina, die in der zunehmenden Übungstoleranz manifestiert wurde und die Frequenz von Stenocardial-Angriffen vermindert. In der MARISA-Studie (Monotherapienbewertung von Ranolazine in Stabiler Angina) als ein einzelner Agent und in der Studie CARISA (Kombinationsbewertung von Ranolazine in Stabiler Angina) und ERICA (Leistungsfähigkeit von Ranolazine in Chronischer Angina) in der Kombination mit Atenolol, Amlodipine, hat Diltiazem oder nur mit amlodipine die Möglichkeit von Ranolazine demonstriert, den Bedarf an Nitraten zu reduzieren, die Frequenz von Stenocardial-Angriffen zu reduzieren. Bis jetzt setzt Forschung fort, den Einfluss von Ranolazine in akutem kranzartigem Syndrom ohne ST-Erhebungs-ST zu bewerten. Bemerkt im Experiment antiarrhythmic Wirkung ist in mehreren klinischen Studien bestätigt worden, die die Möglichkeit von Ranolazine demonstriert haben, das Vorkommen von supraventricular und ventrikulärem Tachycardias zu reduzieren, aber die Wirkung von Ranolazine, wird gemäß einigen Autoren, einem verschiedenen Mechanismus der Handlung vermittelt als die Wirkung auf die Betaoxydation nämlich Hemmung von späten Natriumsflüssen.

In Zuckerkrankheit wird die Wirksamkeit von Ranolazine praktisch nicht studiert und in nur einer Studie in Patienten mit einer Kombination der Zuckerkrankheit und stabilen Angina beobachtet gewesen. Es wird gezeigt, dass an einer Dosis des Ranolazine 750 und 1000 Mg Stenocardial angreift, wird das Vorkommen von Beschlagnahmen und Nitroglyzerinverbrauch reduziert und eine bedeutende Abnahme im glycated Hämoglobin 0.48 ± 0.18 ± 0.70 % und 0.18 % beziehungsweise beigetragen.

Die am meisten studierten mittels dieser Gruppe sind trimetazidine (direkter Hemmstoff der Betaoxydation von freien Fettsäuren) und Mildronat (Hemmstoff der Carnitine-Operation palmitic komplizierter Versorgungszugang in den mitochondria von Fettsäuren). Trimetazidine hemmt mitochondrial Betaoxydation der langen Kette und kurzen Kette Fettsäuren, die letzte Reaktion 4-Schritte-Prozess der Oxydation von Fettsäuren (3-ketoacyl-CoA thiolase) blockierend, der durch eine Verhältnissteigerung der Rolle von glycolysis im myocardium mit einer entsprechenden Steigerung des Wirksamkeitsenergieproduktionsprozesses und einer gleichzeitigen Abnahme in der Bildung von freien Radikalen auf der Hintergrundblockade saure Fettbetaoxydation begleitet wird. Im Energiemetabolismus des anfänglichen Substrats verbrauchter Ersatz führt zu effizienterem Gebrauch von Sauerstoff und, folglich, eine entsprechendere Energieversorgung, für den myocardium zu bedienen. Jedoch sollte es bemerkt werden, dass nicht trimetazidine Anhäufung von aktivierten Fettsäuren in den mitochondria verhindert, so gibt es eine unvermeidliche Anhäufung von oxidierten Fettsäuren in mitochondria. Aktivierter fetthaltiger saurer acyl-CoA und acylcarnitine wachsen in mitochondria, ATP Transportblock an und handeln gleichzeitig als surfactants, traumatische Zellmembranen, die ihre Zerstörung und vielleicht verursachen, können ein Begrenzungsfaktor in der Wahl von trimetazidine in diabetischen Patienten sein.

Die Wirkung dieses Rauschgifts in der Behandlung der stabilen Angina. Der Gebrauch von trimetazidine gegen anderen antianginal und anti-ischemic Rauschgifte führt zur Verminderung vorher verwendeter Dosen dieser Rauschgifte, und vergrößern Sie die Wirksamkeit von anti-anginal und anti-ischemic Behandlung.

Daten auf der Antioxidationsmittelwirkung von trimetazidine haben sich vermischt. Eine starke Antioxidationsmittelwirkung von trimetazidine wird auf dem Modell der Aorta endothelial Zellkulturschweine mit der Hinzufügung von Traubenzucker oxidase installiert. Durch das Hinzufügen des Rauschgifts in einer therapeutischen Konzentration hat eine bedeutende Abnahme in lysis von endothelial Zellen gezeigt, Elektronmikroskopie hat die Daten bestätigt. Im IG Gordeev u. a. der Gebrauch der trimetazidine vorherigen myocardial Revaskularisation hat geholfen, die Tätigkeit von freien radikalen Prozessen durch das Aktivieren von Schutzantioxidationsmittelenzymen zu reduzieren. Andererseits, die Studie EMIP-FR (europäisches Myocardial Infarktprojekt - Freie Radikale) hat gezeigt, dass trimetazidine als ein Antioxidationsmittel, zum Beispiel, für die Behandlung des myocardial Infarkts in einer 48-stündigen Einführung (kurz, in der akuten Phase) durch die mit dem Suggestionsmittel vergleichbare Leistungsfähigkeit verwendet hat. Der durchgeführte J.M. Vedrinne. randomized Doppelblindstudie, es wurde gefunden, dass Patienten mit trimetazidine (40-Mg-Bolus vor der Chirurgie, dann intravenös an 2.5 Mg / Stunde in der cardioplegic Lösung) und Suggestionsmittel, malondialdehyde Konzentration 20 Minuten nach der Herzwiederbelebung bedeutsam behandelt haben, hat Es sich [128] nicht unterschieden. In einer vergleichenden Studie ICH haben Khlebodarova und VP Mihina demonstriert, dass der vereinigte Gebrauch von enalapril und trimetazidine seine Wirkung auf lipid peroxidation, endothelial Funktionsstörung in Patienten mit Hypertonie beobachtet wurde. Eine neue Rezension wurde dem Festsetzen des Einflusses von trimetazidine auf dem Kurs des Herzversagens gewidmet. Es wurde das sowohl im Fall vom ischemic Herzversagen als auch im Fall von der non-ischemic Natur trimetazidine verbesserte Funktion der Leistungshinweise der linken Herzkammer betont, ohne bedeutende hemodynamic Effekten zu verursachen. Studien, die Wirksamkeit von trimetazidine in Patienten mit Zuckerkrankheit bewertend, werden gewidmet in erster Linie bewerten seine anti-ischemic Handlung. Die Ergebnisse TRIMPOL-I haben zu Beschlüssen auf der Sicherheit und hohen Leistungsfähigkeit von trimetazidine in behandelnden Anginapatienten mit Zuckerkrankheit geführt. Es zeigt eine weitere Möglichkeit einer positiven Wirkung auf den Traubenzuckermetabolismus. Die Studie G. Fragasso., um den Einfluss von trimetazidine in Patienten mit Zuckerkrankheit und ischemic cardiomyopathy zu bewerten, war eine Steigerung des Ausweisungsbruchteils, reduzierten Fastentraubenzuckers und endothelin-1 als kurzfristig (30-tägig), und im langfristigen (6 Monate) Gebrauch des Rauschgifts. Ähnliche Ergebnisse auf der Wirkung von trimetazidine auf linken ventrikulären funktionellen Rahmen von Patienten mit der in I.S. Thrainsdottir gekennzeichneten DM u. a. G.M. Rasano u. a. Sowie in Patienten mit Zuckerkrankheit im post-MI [134-136]. In neueren klinischen Proben, die Wirkung von trimetazidine in Patienten mit Zuckerkrankheit bewertend, hat seine Fähigkeit bewiesen, die Anzahl von Rauschgiftbeschlagnahmen stenocardial zu vermindern, den Bedarf an Nitraten, Zunahmenübungstoleranz zu reduzieren. Alle diese Effekten des Rauschgifts werden in Bezug auf seinen Einfluss auf die Prozesse der sauren Fettbetaoxydation erklärt.

So, trotz der Aussichten, FFA p-FOX-inhibitors in Patienten mit Zuckerkrankheit, bis heute, keinen Daten auf anderen Eigenschaften von organo Trimetazidine zu verwenden, die auch für diese Kategorie von Patienten (Nierenschutz, die Fähigkeit erforderlich sind, den Kurs der Retinopathie, des Nervenleidens, usw. zu beeinflussen).

Meldonium ist 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate (Mildronate, "Grindeks") reduziert die Intensität der Betaoxydation von freien Fettsäuren durch das Verhindern ihres Zugangs in den mitochondria: Das Begrenzen transportiert über mitochondrial Membranen nur lange Kette Fettsäuren, während kurze Kette in den mitochondria und oxidiert dort frei eingehen kann, so gibt es keine Anhäufung unvollständig oxidierter Fettsäuren innerhalb von mitochondria. Das bedeutet, dass eigentlich kein Mildronate toxische Effekten auf die mitochondrial Atmung als nicht die ganze Blockoxydation von Fettsäuren ausüben kann. Das kommt vor, weil die Aufnahme von Mildronate Zelle carnitine hemmt, der mit der Übertragung der langen Kette Fettsäuren durch die Membran versorgt wird. Weil eines des stärksten Gamma-Butyrobetaine hydroxylase umkehrbare Hemmstoffe, der die Konvertierung des Gamma-Butyrobetaine in carnitine Meldonium dadurch katalysiert, carnitine-abhängigen Transport von Fettsäuren in den mitochondria des Muskelgewebes reduziert. Das Verringern des Betrags von L-carnitine in Geweben wird durch die Entwicklung von Herz- und Leberngiftigkeit nicht begleitet.

Wie der ganze p-FOX-inhibitors antiischemic Meldonium wird durch eine hohe Leistungsfähigkeit, wie demonstriert, in mehreren Studien in den letzten Jahren, mit Angina, myocardial Infarkt, Kranzarterienumleitungschirurgie charakterisiert. Die positive Wirkung davon auf der Übungstoleranz, der Verminderung von klinischen Manifestationen der Angina, der Nitratverbrauchsverminderung. Vom besonderen Interesse sind die Ergebnisse kürzlich vollendet international, Mehrzentrum, randomized, klinische suggestionsmittelkontrollierte Doppelblindprobe MILSS II (Einschätzung der Wirkung und Sicherheit von Mildronate in der Behandlung der chronischen ischämischen Herzkrankheit (stabile Angina)), in dem es demonstriert wurde, dass die Standardtherapie in der Kombination mit der Zunahmentoleranz von Mildronate von Patienten zur körperlichen Tätigkeit, die Zeit zum Ereignis des Anginaangriffs vergrößert, die Zeit vor dem Anstieg der ST-Segmentdepression vergrößert, die Lebensqualität von Patienten verbessert.

Gehender normaler Metabolismus zum anaerobic Pfad in ischemia, sowie die Anhäufung von übermäßigen Beträgen von freien Fettsäuren in der Verminderung des kranzartigen Bluts fließt, und fördert eine Zahl pathobiochemical pathophysiological Änderungen, die zu Änderungen in der bioelectric Tätigkeit von cardiomyocytes und der Entwicklung von gefährlichem Herzarrhythmias führen. Die Korrekturenfähigkeit zu den obengenannten pathologischen Änderungen wurde in einer Studie IG Gordeev demonstriert u. a., der die vorher bekannte anti-arrhythmogenic Wirkung und die Fähigkeit bestätigt, Mildronate die Erregbarkeit des myocardium zu beeinflussen.

Im Experiment und der klinischen Praxis zeigt, dass Meldonium im Stande ist, eine positive Wirkung auf die endothelial Funktionsstörung zu haben, die für Patienten mit Zuckerkrankheit wegen der Anregung der Stickstoffoxydproduktion durch den Einfluss von Meldonium zur Anhäufung des Gamma-Butyrobetaine ganz klinisch wichtig sein kann, das zu Normalisierung des funktionellen Staates endothelium und folglich zur Normalisierung des Gefäßtons führt. Und denken Sie einen Mechanismus, für die Bioverfügbarkeit von Stickstoffoxyd im Vordergrund Meldonium - das Reduzieren der Intensität seines freien radikalen inactivation zu vergrößern. Außer Meldonium stellt aus und andere Gefäßeffekten: Es reduziert peripherischen Gefäßwiderstand, beseitigt vasospasm, der durch das Adrenalin und angiotensin verursacht ist. Die obengenannten Eigenschaften der Vorbereitung (in Verbindung mit der Verbesserung des Energiemetabolismus im myocardium) haben erlaubt, es erfolgreich in der Behandlung des CHF mit der verbesserten Systolic-Funktion einschließlich diabetischer Patienten zu verwenden. In Patienten mit dem Herzversagen und der Zuckerkrankheit, weiter Einnahme von Mildronate mit einer täglichen Dosis von 1000 Mg in der Behandlung der primären kardiovaskulären Krankheit, war eine Steigerung der Übungstoleranz, Lebensqualitätsverbesserung ist hauptsächlich wegen einer Abnahme von Symptomen von CHF und Beschränkungen im täglichen Leben, obwohl der Gebrauch des Rauschgifts Änderungen in hemodynamic Rahmen (Blutdruck, Herzrate) nicht begleitet worden ist. Dieselbe Studie hat eine Tendenz nach unten bemerkt, die Mildronate zum glycated Hämoglobin im Blut, sein positiver Einfluss auf das lipid Profil beeinflusst ist, das in einer bedeutenden Abnahme in triglycerides und sehr niedriger Dichte lipoproteins widerspiegelt wurde.

Die pharmakologische Wirksamkeit von Meldonium wird zu seiner Wirkung auf die Prozesse der Betaoxydation von FFA nicht beschränkt. Mildronate hat eine Antioxidationsmittelwirkung, Meldonium hemmt Thrombozytansammlung, es kann in der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten verwendet werden. Interessante Daten haben während der Studie MI & CI, die Möglichkeit des Verwendens von Mildronate mit peripherischer Arterienkrankheit erhalten. Es gab eine bedeutende Steigerung des absoluten Hinweises der Entfernung von periodisch auftretendem claudication, die Steigerung der anfänglichen Entfernung von periodisch auftretendem claudication unabhängig vom Alter. Diese Effekten haben 1 Monat nach der Unterbrechung des Rauschgifts angedauert. Die während dieser Studie erhaltenen Daten erlauben uns, Mildronate als ein sehr viel versprechendes Rauschgift in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 zu betrachten, in der die niedrigeren Glieder atherosclerosis 3-4mal öfter vorkommt als in der allgemeinen Bevölkerung.

Es ist darauf hingewiesen worden, dass, indem sie den Transport von Fettsäuren und folglich gehemmt wird, ihre Oxydation, KEINEN vasodilation und endothelium beeinflussend, angepasst werden kann, an den Sauerstoffmangel nicht nur Herzmuskelzellen und Gehirn (vorbedingend). Den experimentellen Angaben wird erlaubt, als ein neuroprotective Rauschgift Mildronate verwendet zu werden. Die Wirkung von Neuroprotective von Mildronate bedeckt akuten ischemic Gehirnschaden (Gehirninfarkt) und discirculatory encephalopathy und ist in erster Linie wegen seiner Antioxidationsmittelwirkung, die auf der Anregung der natürlichen Enzymreaktionen und der Fähigkeit basiert, in die Blutgehirnbarriere einzudringen. Meldonium reduziert die Intensität von lipid peroxidation und vergrößert die Tätigkeit von endogenen Antioxidationsmitteln in Patienten mit chronischer cerebrovascular Krankheit, einschließlich Patienten mit Zuckerkrankheit mellitus. Die Studie hat Verbesserung in der kognitiven Funktion in Patienten mit Zuckerkrankheit gezeigt, und optimieren Sie die Electrophysiological-Funktionen.

Ein bedeutender positiver Einfluss von Mildronate für das diabetische peripherische (sinnesbewegende) Nervenleiden wird dass durch electrophysiological Eigenschaften der Nervenfaser verbessertes Ausstellungsstück bewiesen, Gewebesauerstoffgleichgewicht optimierend. Dieselbe Studie hat eine vorteilhafte Wirkung von Meldonium auf Kohlenhydrat und lipid Metabolismus demonstriert, die Lebensqualität von Patienten mit dem diabetischen peripherischen Nervenleiden verbessernd.

Wichtige pharmakologische Eigenschaften von Meldonium Patienten mit Zuckerkrankheit wird durch MICH Statsenko gekennzeichnet u. a. die Wirkung davon auf dem Kurs des diabetischen autonomic Herznervenleidens. Es gibt die Möglichkeit des Korrigierens auf der Veränderlichkeit von Herzarrhythmias mit einer Abnahme im mitfühlenden Einfluss auf das kardiovaskuläre System in der Behandlung von Mildronate. Mit Rücksicht auf die Tatsache, dass die Anwesenheit klinisch des Manifests DCA zeigt eine hohe Gefahr des akuten kranzartigen Syndroms und tödlichen arrhythmias an, die Unausgewogenheit von mitfühlend-paramitfühlenden Einflüssen auf das Herz reduzierend, ein positiver Faktor für die sekundäre Verhinderung von tödlichen Komplikationen in Patienten mit Zuckerkrankheit ist. Dieselbe Studie hat bestätigt, dass die Fähigkeit von Mildronate globalen myocardial contractility vergrößert und die Strenge der linken ventrikulären diastolic Funktionsstörung (pathognomonic Zeichen von diabetischem cardiomyopathy) reduziert.

Wie erwähnt, früher spielt eine wichtige Rolle im Organschaden in Zuckerkrankheit eine Verletzung des intrazellulären Energiemetabolismus und Aktivierung von freien radikalen Prozessen, die zur Entwicklung der endothelial Funktionsstörung, mikro - und macro-angiopathy führen. Vorausgesetzt, dass cytoprotectors fähig, die Entwicklung von diesen Schlüssel pathologische Mechanismen des Zielorganschadens positiv zu beeinflussen, der Gebrauch in der Behandlung von Mikrogefäßcytoprotectors dringend scheint.

Geführt, um auf Studien zu datieren, um die Wirksamkeit von Meldonium für die Behandlung von Mikrogefäßkomplikationen der Zuckerkrankheit zu bewerten, haben gezeigt, dass es in eine umfassende Behandlung der diabetischen Retinopathie, einer positiven Wirkung auf den Kurs von diabetischem nephropathy eingeschlossen werden sollte. Das Drehen von Mildronate in der komplizierten Behandlung des chronischen Herzversagens in Patienten mit Zuckerkrankheit wurde durch eine statistisch signifikante Reduktion in der Strenge von albuminuria begleitet, hat creatinine Abfertigung, einen positiven Einfluss auf den Staat intraglomerular hemodynamics - eine Abnahme in der Zahl von Patienten mit der funktionellen entleerten Nierenreserve vergrößert. Gehalten in der Korrelationsanalyse hat eine Beziehung offenbart, um Nierefunktion durch die Besserung von Herzhemodynamics zu verbessern.

Es ist unmöglich, die Möglichkeit nicht zu bemerken, die zusätzliche positive klinische Wirkung in Patienten mit Zuckerkrankheit durch den Einfluss von Meldonium auf Traubenzuckermetabolismus durchzuführen. Das Experiment zeigt, dass Mildronate Produktion des Insulins als Antwort auf die Traubenzucker- und Traubenzuckeranwendungsrate während des Traubenzuckertoleranztests und insulinstimulierten 2-deoxyglucose Auffassungsvermögens cardiomyocytes stimuliert. Im experimentellen Zuckerkrankheitstyp 2 Mildronate reduziert die Konzentration von L-carnitine im Plasma von Versuchskaninchen, Fasten und postprandial Hyperglykämie, hat den cumulation fructosamine gehemmt und hat Unordnungen der Schmerzempfindlichkeit vernachlässigt. Am Niveau der zusammenziehbaren verbesserten Aortafunktion während der Verwaltung von phenylephrine. Berichtete experimentelle Ergebnisse sind in klinischen Proben bestätigt worden, die einen bedeutenden Einfluss auf Hämoglobinniveaus von Mildronate glycated in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 mit dem chronischen Herzversagen demonstriert haben.

n das Experiment, und in den klinischen Studien hat eine positive Wirkung auf den lipid Metabolismus meldonium bemerkt. Es wird bemerkt, dass die langfristige Verwaltung von Mildronate die Größe von atherosclerotic Flecken in der Aorta reduziert und der Inhalt von L-carnitine in Aortageweben bedeutsam positive Wirkung auf die lipid Profilrahmen in einem Experiment, und wenn verwendet, in der vereinigten Behandlung von diabetischen Patienten war. In diesen Arbeiten hat wieder die Fähigkeit zum Einfluss von Meldonium auf der Strenge von lipid peroxidation und Tätigkeit von Antioxidationsmittelenzymen - Superoxyd dismutase und catalase unter Beweis gestellt.

Natürlich hat das offenbart, dass die Fähigkeit von Meldonium bedeutsam abnimmt, die Strenge des Insulinwiderstands finden auch guten Gebrauch in der klinischen Praxis der Behandlung von kardiovaskulären Komplikationen von Patienten mit Zuckerkrankheit. In einer Studie, die Wirksamkeit von Meldonium im chronischen Herzversagen der ischemic Ätiologie der Kombinationstherapie in Patienten mit metabolischem Syndrom bewertend, haben gezeigt, dass das Rauschgift Blutinsulinniveaus reduzieren kann, der durch eine bedeutende Abnahme im HOMA-Index begleitet wird.

So präsentiert weist eine Übersicht der Literaturdaten darauf hin, dass p-FOX-inhibitors einen würdigen Platz in der Behandlung von kardiovaskulären Gefäßkomplikationen in Patienten mit Zuckerkrankheit des Typs 2 nicht nur im Zusammenhang mit ihrem cardio besetzen wird, Schutz-sein, sondern auch zusätzliche organo Eigenschaften zu identifizieren.