Mildronate und trimetazidine: Ähnlichkeit und Unterschied in ihrer Handlung

Was man tut, wenn ein Teil des Körpers an Sauerstoff Mangel hat, aber eine bedeutende Verbesserung im Blutumlauf ist physisch unmöglich (die Blutgefäße werden behindert und sclerotized, die Herzfunktion wird - Herzanfall, ischämische Herzkrankheit, usw. gebrochen)?

Es war dieses Problem, das war und wichtig für jeden bleibt, der jemals Hypoxie und ischemia in jeder Form seiner Manifestation hat gegenüberstehen müssen. Traditionell, für die Behandlung der ischämischen Herzkrankheit antianginal Agenten werden verwendet, der, entweder die Arbeit des Herzens zu reduzieren, oder den kranzartigen Blutfluss vergrößern. Diese schließen Nitrate, Beta-Adrenoblockers, Kalziumsgegner ("dipins"), angiotensin sich umwandelndes Enzym ("prilah") blockers oder angiotensin Empfänger ("sartans"), vasopeptidase ("patrolate") Hemmstoffe ein. Diese Rauschgifte sind im Aufrechterhalten hemodynamic Rahmen des Herzens (Kraft und Herzrate, kranzartiger Blutfluss, Betonung auf dem Herzen, usw.) relativ wirksam Aber sie können die Leistungsfähigkeit nicht ändern, Sauerstoff durch den Herzmuskel zu verwenden. Deshalb können die obengenannten Arzneimittel häufig keine genug wirksame Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten zur Verfügung stellen und bedeutsam ihre weitere Entwicklung hemmen. Außerdem beschränkt der Gebrauch dieser Agenten weit gehend Gegenindikationen und die Anhäufung von unerwünschten Nebenwirkungen während der Behandlung.

Heute scheint es logisch, dass zusätzlich zu dieser Behandlung der Gebrauch von Sauerstoff optimiert werden sollte, um Energie im myocardium zu erzeugen. Aber wie man das tut? Wissenschaftler um die Welt haben seit langem nach Substanzen, so genannt gesucht. cytoprotectors, der die schädliche Wirkung des Sauerstoffverhungerns auf der Lebensfähigkeit von Zellen verhindern konnte. Der Gebrauch von Antioxidationsmitteln ist geschienen zu versprechen, der ihm geglaubt wurde, festnehmen und die schädlichen Radikalen für neutral erklären konnte, die im Körper in Bedingungen des Sauerstoffmangels, aber besonders entstehen, wenn, nachdem verlängert, ischemia der Blutumlauf (in der Bühne von reperfusion) wieder hergestellt wird.

Was auch immer dennoch geprüft worden ist, ist keines der Antioxidationsmittel in der Behandlung von Krankheiten des kardiovaskulären Systems wirksam genug gewesen. Und nur 1961 hat die französische Gesellschaft Servier (Servier) trimetazidine als das erste Antioxidationsmittel in der Welt mit der klinisch bedeutenden Wirkung patentiert.

Komischerweise hat der Grund, warum dieses Rauschgift in der Behandlung der ischämischen Herzkrankheit, der ganzen Welt und sogar des Herstellers selbst wirksam war, nur 27 Jahre später erfahren, als die zweite Generation von trimetazidine, Mildronate, bereits entwickelt wurde, geprüft hat und in der Klinik in Riga geprüft hat.

Obwohl am Anfang verschiedene Rauschgifte für beide Rauschgifte verlangt wurden, wurde die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern durch die bemerkenswerte Ähnlichkeit in der Handlung von beiden Rauschgiften auf dem ischemic myocardium zunehmend angezogen. Das hat darauf hingewiesen, dass, vielleicht, der Mechanismus der cytoprotective Handlung von trimetazidine nicht am Anfang richtig verstanden wurde, und seine positiven Effekten mit den Eigenschaften des Antioxidationsmittels nicht verbunden sind.

Die Tatsache, dass der Gebrauch von trimetazidine, zum Beispiel, weil ein Antioxidationsmittel für die Behandlung des myocardial Infarkts (kurz, in der akuten Phase des myocardial Infarkts) Sinn nicht hat, später durch die EMIP-FR-Studie bestätigt wurde (192325 Patienten mit dem europäischen Projekt für die Behandlung des myocardial Infarkts: Freie Radikale) akuter myocardial Infarkt, dessen 9,871 Patienten einen preductal als eine 48-stündige Einführung erhalten haben. Diese Studie, geführt 1996, hat gezeigt, dass, wenn angewandt, in solch einem Regime - als ein Antioxidationsmittel - trimetazidine in der Wirksamkeit mit dem Suggestionsmittel vergleichbar ist.

Zur gleichen Zeit ist die Wirkung auf die Oxydation von Fettsäuren in Zellen bereits klar identifiziert und für mildronate bewiesen worden. Experimente, die im IOS, das japanische Unternehmen Taiho, die US-Universitäten und die amerikanische Sorge Marion-Merell-Dow, sowie die Gesellschaft Servier durchgeführt sind, haben die ursprüngliche Hypothese der Autoren Mildronate bestätigt: Das Begrenzen des Flusses von Fettsäuren durch die mitochondrial Membranen schützt die Zelle vor dem Tod in Bedingungen des Sauerstoffverhungerns.

Intensive Studien haben gezeigt, dass trimetazidine auch Betaoxydation von Fettsäuren in mitochondria hemmt. Jedoch betreffen mildronate und trimetazidine verschiedene Teile der Kette des sauren Fettmetabolismus, der bedeutende Vorteile für mildronate schafft. Wie es erklärt wurde, blockiert trimetazidine die letzte Reaktion der vierstufigen Oxydation von Fettsäuren (3 ketoacyl CoA thiolase). Das bedeutet abwechselnd, dass trimetazidine Oxydation im mitochondria aller Fettsäuren hemmt - stören beide lange Kette (Zahl von Kohlenstoffatomen, die größer sind als 8), und kurze Kette (Zahl von Kohlenstoffatomen weniger als 8) jedoch keineswegs die Anhäufung von aktivierten Fettsäuren in mitochondria.

Mildronate handelt verschieden. Das Rauschgift beschränkt den Transport durch die Membranen von mitochondria zur langen Kette Fettsäuren nur, während kurze Kette Fettsäuren in den mitochondria frei eindringen und dort oxidieren kann.

Wie ist die Bedeutung dieser Unterschiede im Schutz von Zellen von Änderungen im Zellmetabolismus, der durch Sauerstoffverhungern und, folglich, im Behandeln pathologischer mit ischemia vereinigter Bedingungen verursacht ist?

Einerseits, trimetazidine, der die Oxydation aller Fettsäuren blockiert, sollte in kleineren Dosen verwendet werden als mildronate, die ganze Beseitigung von Fettsäuren vom Energiemetabolismus schafft mindestens theoretisch eine potenzielle Drohung gegen die Wirkung des myocardium. Zur gleichen Zeit ist trimetazidine nicht im Stande, den Fluss von Fettsäuren in den mitochondria zu verzögern, und kann deshalb die Anhäufung im mitochondria ihrer aktivierten Formen, acyl-CoA und acylcarnitine und der schädlichen Wirkung dieser metabolites auf dem ATP-Transport und den Zellmembranen nicht verhindern. Andererseits hat eine Abnahme in der Rate der Oxydation von Fettsäuren im Fall von einem preductal zweifellos eine positive Wirkung auf den Metabolismus des ischemic myocardium, da ein alternatives Energieproduktionssystem Oxydation des aktivierten Traubenzuckers ist, die Sauerstoff für die Synthese von ATP viel effizienter (durch 12 %) verwendet. Dieser Umstand, sowie die Tatsache, dass Traubenzucker zum Laktat nicht umgewandelt wird, bestimmt hauptsächlich, die cytoprotective Wirkung der Reduktase auf ischemic Zellen.

Und wie geschieht das im Fall von Mildronate? Mildronate beschränkt umkehrbar die Rate der Biosynthese von carnitine von seinem Vorgänger, bilioutiboretaine. Und da es mit carnitine ist, dass der Transport der langen Kette Fettsäuren durch die mitochondrial Membranen werden begriffen, ist es klar, dass der mildronate, zu einer Abnahme in der carnitine Konzentration führend, die Aufnahme von Fettsäuren und ihrer Anhäufung im mitochondria reduziert, aber keineswegs den Metabolismus der kurzen Kette Fettsäuren hemmt. Das bedeutet, dass mildronate praktisch unfähig ist, eine toxische Wirkung auf die Atmung von mitochondria auszuüben, da es die Oxydation aller Fettsäuren nicht völlig blockieren kann.

Es wurde darauf hingewiesen, dass, durch das Hemmen des Transports von Fettsäuren und, folglich, ihre Oxydation, es möglich ist (Vorbedingung) die Zellen des Herzmuskels, Gehirns und anderer zum Sauerstoffmangel anzupassen. Diese Hypothese wurde durch Experimente bestätigt, die in vielen Ländern der Welt auf isolierten Organen ausgeführt sind, sowie Experimente haben darauf gezielt, die Größe des myocardial Infarkts und des resultierenden Herzversagens zu reduzieren. Wie gezeigt wurde, schützt Mildronate vollkommen die ischemic Zone des myocardium vom Tod sowohl in Bedingungen des Sauerstoffverhungerns als auch nach der Wiederherstellung des Blutumlaufs im Organ nach einem 10-tägigen Kurs. Mildronate hat eine cytoprotective Wirkung im Fall vom Adrenalin und noradrenaline-veranlassten Schaden am myocardium.

Wie ist das möglich? Viele Experimentatoren haben ihre Schultern in der Verwirrung gezuckt. Immerhin erhebt sich der kranzartige Blutfluss unter dem Einfluss von mildronate nur ein bisschen! Und der Herzmuskel verwendet hauptsächlich fetthaltige Säuren, um Energie zu erzeugen, aber es ist ihr Transport von mildronate, der es beschränkt! Und noch - ist es bekannt, dass carnitine bestimmt eine positive Wirkung auf den myocardium hat, aber tatsächlich hemmt mildronate die Biosynthese dieses Vitamins!

Jedoch hat es sich herausgestellt, dass diese Widersprüche nur offenbar sind. Die Erklärung der Handlung von mildronate wurde in einer Studie eines weit bekannten Phänomenes gefunden, wenn Leute, die dem Stammkunden, nicht zu starker Betonung ausgestellt sind, mit geringerer Wahrscheinlichkeit Herzkrankheit haben werden als diejenigen, die Betonung ein Tag, aber in einer großen Dosis überlebt haben. Dieses Phänomen wurde die Vorbedingungswirkung genannt, und sein Grund ist einfach: Die Betonung in kleinen Dosen erzieht jene Enzymsysteme der Zelle, die Zucker verwenden, um Energie zu erzeugen. Das ist auf Grund dessen, dass die Oxydation von Traubenzucker, im Vergleich zum Brennen von Fettsäuren, Ihnen erlaubt, ungefähr 12 % Sauerstoff zu sparen! Und so der Herzmuskel auf die adrenergic Verärgerung antwortet (Betonung!) Nicht durch die Steigerung der Rate der Oxydation von Fettsäuren, wie gedacht, bis jetzt, aber erhält die ganze zusätzliche Energie von der Oxydation von Zucker, die weniger Sauerstoff verlangt. Diejenigen, die diese mehr erzogenen Enzymsysteme haben, leiden beziehungsweise, und höhere Lasten. Das ist für Athleten und andere erzogene (angepasste) Leute typisch.

Es hat sich herausgestellt, dass es hier ist, dass das Geheimnis der Wirksamkeit von mildronate liegt: Das Rauschgift verursacht die Vorbedingenwirkung in Zellen, das Verursachen des Ausdrucks (Biosynthese) von Enzymen, die für die Oxydation von Zucker und Erhöhung ihrer Tätigkeit notwendig sind. Mit anderen Worten handelt Mildronate als ein pharmakologischer Co-Anreiz, der Zellen hilft, den Sauerstoffverbrauch zu maximieren, um Energie zu erhalten und sich auf ischemia vorzubereiten.

Aber auf diesem Fluss von Überraschungen wird nicht erschöpft! Es hat sich herausgestellt, dass es nicht genug ist, Energie zu erzeugen (das kommt im mitochondria vor). Es muss noch an den Platz des Verbrauchs - zu den Ionspumpen des organelles im cytosol geliefert werden, so dass sie fungieren und die Lebensfunktionen der Zelle aufrechterhalten können. Aber es sind die aktivierten Fettsäuren, die in den mitochondria anwachsen, die diesen Transport von ATP blockieren und gleichzeitig als oberflächenaktive Substanzen handeln, die mechanisch die Zellmembranen verletzen und ihre Zerstörung verursachen. Mildronate, das Durchdringen von Fettsäuren in den mitochondria reduzierend, stellt den Transport von ATP wieder her und hilft Zellen zu überleben.

Und Antioxidationsmitteleigenschaften, von denen die positive Wirkung, mindestens in der postischemic Bühne von reperfusion, in vielen Studien experimentell bewiesen worden ist?

Stimmt, es gibt völlig widersprechende Beobachtungen, die überzeugend demonstrieren, dass die Ratsamkeit, Antioxidationsmittel zu verwenden, um reperfusion-veranlassten Schaden zu verhindern, mindestens umstritten ist. Jedoch hat der preductal die Eigenschaften eines Antioxidationsmittels und Mildronate?

Es ist offenbart worden, dass mildronate selbst, der die Eigenschaften eines Antioxidationsmittels nicht besitzt, die Konzentration des Gamma-Butyrobetaine (GBB) im Körper vergrößert, seitdem unter dem Einfluss von mildronate ist es langsamer als üblich oxidiert zu carnitine. Der Reihe nach ist GBB im Stande, die Bildung dessen zu veranlassen Nein, der als einer der wirksamsten natürlichen Agenten handelt, die freie Radikale im Körper binden. Es ist die Steigerung der Konzentration von GBB unter dem Einfluss von mildronate, der die sehr unerwarteten Effekten von mildronate erklärt: Die Verminderung des peripherischen Widerstands von Blutgefäßen, einer Abnahme in der Nasenverkehrsstauung, die durch norepinephrine oder angiotensin, Hemmung der Thrombozytansammlung und eine Steigerung der Elastizität von erythrocyte Membranen verursacht ist. Unerwartet, weil es weithin bekannt ist, dass der preductal keine Wirkung auf hemodynamics hat. Mildronate, durch die Erhöhung der Konzentration des Gamma-Butyrobetaine, ist im Stande, Zellen vor freien Radikalen zu schützen), aber der Mechanismus seiner Handlung ist davon für trimetazidine völlig verschieden, weil es durch die Induktion KEINER Biosynthese begriffen wird.

So fördert Mildronate Biosynthese eines physiologisch geregelten Betrags dessen Nein, der dem Körper erlaubt, das notwendige Schutzniveau gegen Radikale zu bestimmen. Infolgedessen hat der mildronate eine auswählende Wirkung auf die ischemic Zone von verschiedenen Geweben einschließlich des myocardium praktisch, ohne die Bereiche zu betreffen, die durch ischemia (Gegenwirkung zur Wirkung des Diebstahls) ungekünstelt sind.

Vielleicht kann dieser Mechanismus die experimentellen Beobachtungen erklären, die durch die mikroskopische Elektronmethode nämlich erhalten sind, der im myocardium im Fall von der vergrößerten Ausbildung unter dem Einfluss von mildronate lädt, nimmt die Zahl von fungierenden Haargefäßen (vascularization) 2-3mal, die Zahl und Größe von mitochondria (hyperplasia und Hypertrophäe) und bedeutsam (um 180 %) die Zahl von Krisen in ihnen Zunahmen zu. Die Zahl von ribosomes und polysomes nimmt auch zu, der die Fähigkeit von Mildronate anzeigt, die Synthese von Proteinen (Enzyme) zu aktivieren, sowie die Atmungskapazität des myocardium zu vergrößern. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass mildronate die Biosynthese und Tätigkeit von Ca veranlasst? + - ATPase, hexokinase und pyruvate dehydrogenase des sarcoplasmic reticulum.

Die Fähigkeit, die Rate der Oxydation von Fettsäuren im ischemic myocardium zu kontrollieren, hat natürlich eine positive Wirkung auf die antianginal Handlung sowohl von mildronate als auch von trimetazidine. Es ist experimentell bewiesen worden, dass beide diese Rauschgifte mit anderen antianginal Agenten gut verbunden werden, während die Dosis anderer Rauschgifte in diesem Fall reduziert werden kann. Da sich klinische Praxis zeigt, ist metabolische cytoprotective Therapie im Fall von, zum Beispiel, trimetazidine antianginal Wirkung zur Handlung von propranolol oder nifedipine außerdem gleichwertig, das Rauschgift kann mit diltiazem verbunden werden. Sowohl mildronate als auch trimetazidine im Fall von stabiler Angina reduzieren die Frequenz von Anginaangriffen, vergrößern die Toleranz von Patienten zur physischen Anstrengung und reduzieren die durchschnittliche tägliche Aufnahme von Nitroglyzerin.

Beide Rauschgifte, aber besonders Mildronate, sind in der Giftigkeit niedrig und verursachen bedeutende Nebenwirkungen nicht. Jedoch, wegen der blockierenden Wirkung von trimetazidine auf der Oxydation aller Fettsäuren, sollte es in kleineren Dosen, öfter und dichter (3 Blöcke von 20 Mg pro Tag seit mindestens 6 Monaten) verwendet werden als mildronate, dessen therapeutische Wirkung, wegen der höheren zulässigen Dosis 2-4 Kapseln von 250 Mg pro Tag), Manifeste sich schneller, und überschreitet der Kurs der Behandlung gewöhnlich sechs Wochen nicht. Natürlich können die heilenden Kurse von beiden Rauschgiften nötigenfalls wiederholt werden. Dank der physiologischen, regelnden und Lehreffekten von Mildronate auf dem Körper wird das Rauschgift für den Gebrauch von gesunden Leuten und Athleten genehmigt, um physische und geistige Leistung zu erhöhen. Da es nicht ein Geheimnis ist, dass Überlastungen meistenteils zum Ereignis von ischemic Episoden in einem gesunden myocardium und Muskelgeweben beitragen, vor denen es notwendig ist, den Körper zu schützen.

Bedeutet das, dass Mildronate ein Wundermittel ist? Keinesfalls! Wie jedes Rauschgift, das den Metabolismus betrifft, braucht der mildronate Zeit, um die Lebensfähigkeit von Zellen in Bedingungen des Sauerstoffmangels durch die Mechanismen zu beeinflussen, die oben beschrieben sind. erziehen Sie sie. Deshalb, infolge der Handlung von mildronate, gibt es keine ausgesprochene schnelle Wirkung, das Rauschgift handelt freundlich, ohne plötzliche Änderungen im Druck oder den anderen Rahmen der Herztätigkeit. Jedoch kann die Bedeutung seiner andauernden Wirkung auf den Körper nicht überschätzt werden. Mildronate optimiert Sauerstoffverbrauch und vergrößert die Produktion von ATP nicht nur im myocardium, sondern auch im Muskelgewebe und den anderen Zellen. Das bedeutet, dass die Sättigung von roten Blutzellen mit Sauerstoff unter dem Einfluss von Mildronate-Zunahmen und Sauerstoff ins ischemic mehr als übliche Gewebe eingeht.

Experimente von japanischen Wissenschaftlern haben gezeigt, dass mildronate bedeutsam (durch 30 % oder mehr) Lebenserwartung im durch den strengen myocardial Infarkt verursachten Herzversagen verlängert. Mildronate wird mit HERVORRAGENDEN Hemmstoffen (captopril, lisinopril, usw.) vollkommen verbunden, und erhöht auch die Wirkung von vielen anderen Herzagenten. Aber besonders wirksamer Mildronate auf dem so genannten. ein Modell des Lungenherzens hat mit dem allgemeinen Sauerstoffmangel im Körper und den Unordnungen im kleinen Umlauf verkehrt.

Diese kürzlich entdeckten Eigenschaften von mildronate sind eine ausgezeichnete Hinzufügung zu den weit bekannten Effekten, die mit der Hemmung der Oxydation von Fettsäuren vereinigt sind, die infolge des langfristigen Gebrauches von trimetazidine gut studiert werden.

Warum kann Mildronate als eine zweite Generation von trimetazidine betrachtet werden?
Ungeachtet der Tatsache dass trimetazidine (preductal) in Apotheken später erschienen ist als mildronate, wurde er 15 Jahre früher gegründet. Trimetazidine und mildronate sind zweifellos Vorbereitungen einer pharmakologischen Gruppe, deren ähnlicher cytoprotective anti-ischemic Handlung auf der Schaltung der Energieversorgung von myocardium von Fettsäuren bis aerobic glycolysis und Beschränkung der Azidose basiert - sichert das auch die Ähnlichkeit der klinischen Effekten von Rauschgiften in der Behandlung der stabilen Angina. Jedoch ist mildronate durch die Anwesenheit zusätzlicher positiver Effekten bemerkenswert, die durch die Induktion KEINER Biosynthese, sowie Optimierung in den Zellen der Tätigkeit und der Zahl von Enzymen zur Verfügung gestellt werden, die an der Energie und dem Ionstransport beteiligt sind. Diese Eigenschaften öffnen breitere Möglichkeiten für den Gebrauch von mildronate in der Verhinderung von strengen Fällen der Herzkrankheit (Vorbedingung), in der Behandlung des Herzversagens und im Begrenzen der Hypertrophäe des Herzens (das Umbauen) in post - Infarktperiode.

Wenn trimetazidine, als ein cytoprotective anti-ischemic Reagenz, für den Gebrauch von allen Patienten mit ischämischer Herzkrankheit empfohlen wird, mildronate mit guten Ergebnissen wird für die Behandlung anderer Krankheiten verwendet, die mit Kreislaufpathologie, zum Beispiel, Unordnungen des zerebralen und peripherischen Umlaufs und Mikroumlaufs vereinigt sind. Die cytoprotective Wirkung von mildronate öffnet breite Möglichkeiten für seinen Gebrauch in der Kombinationstherapie von Lungenkrankheiten, besonders Asthma, für die Erleichterung des Alkoholabzugsyndroms, und in der Behandlung von vielen anderen pathologischen Bedingungen, von denen der pathophysiological Mechanismus mit der Beschränkung der Versorgung von Geweben und Organen mit Sauerstoff vereinigt wird.

Bis heute gibt es wenige klinische Beobachtungen, die direkt die Wirkung von mildronate und trimetazidine vergleichen. Dennoch, in einer der ersten klinischen Proben, in denen eine vergleichende Einschätzung der Wirkung von 12 verschiedenen antihypoxants in der intensiven Therapie von 620 Patienten mit dem akuten myocardial Infarkt durchgeführt wurde, wie man fand, war mildronate wirksamer als trimetazidine.

Die nächste Runde der Spirale, nach neuen anti-ischemic Rauschgiften zu suchen, ist zu Ende!

In der Behandlung der ischämischen Herzkrankheit, cytoprotective anti-ischemic Agenten sind anderen antianginal Rauschgiften nicht entgegengesetzt, wie man betrachtet, sind sie Arzneimittel, die eine bedeutende Verbesserung in der Eigenschaft als Leben von Patienten zur Verfügung stellen. Es muss nur, Erfolge unseren Ärzten zu wünschen: Ein tiefes Verstehen des Mechanismus der Handlung von mildronate ist die Basis für die erfolgreiche Anwendung dieses viel versprechenden Rauschgifts für die Behandlung von Patienten, die unter Blutversorgungsunordnungen irgendwelcher Gewebe leiden. Der Gebrauch von Mildronate in der Kombination mit der Standardtherapie ist zweifellos der Schlüssel zum Erzielen der maximalen Wirkung in der Behandlung der ischämischen Herzkrankheit, peripherischen und zerebralen Kreislaufunordnungen und anderen ischemic Bedingungen.