Komplizierte Bildung von medizinischen Substanzen mit Empfängern

Es ist bekannt, dass sich sekundäre pharmakologische Reaktion infolge der Wechselwirkung der medizinischen Substanz mit einem Empfänger entwickelt. Da der Empfänger eine bestimmte molekulare Struktur deshalb vertritt, und Wechselwirkung durch die molekulare Essenz der medizinischen Substanz und eines Empfängers bestimmt werden soll. Wenn physische und chemische Eigenschaften von medizinischen Substanzen in den meisten gut studierten Fällen sind, dann kann es nicht noch über Empfänger erzählt werden.

In Arbeiten von P. Ehrlich, K. Bernard, N. P. Kravkov und anderen Autoren werden ursprüngliche Hypothesen des pharmakologischen Empfangs zum ersten Mal formuliert. Insbesondere P. Ehrlich hat bestimmte Gruppen von Makromolekülen angegeben, mit denen Chemikalien aufeinander wirken können. Im nachfolgenden haben einige Wissenschaftler den Mechanismus der Handlung von Azetylcholin, Adrenalin und noradrenaline, Histamin, M - und N-Holinomimetikov, M - und N-Holinolitikov auf den isolierten Körpern, dem Muskelgewebe, den synoptischen Tellern und den anderen Gegenständen (Clark, Ariyens, Stefenson, Peyton, Ing, Mac Kay, usw.) studiert.

Die Gemeinschaft dieser Theorien ist, dass der Versuch, den Mechanismus der Wirkung von pharmakologischen Arzneimitteln zu analysieren, vom Konzept ausgehend, das die pharmakologische Antwort nach seiner Adsorption auf einem Empfänger entwickelt, gemacht wurde. Betrachten Sie das als pharmakologisch von energischen Agenten physischer Prozess der Adsorption mit allem, was es einbezieht, ist der Eckstein der Wirkung. Die Analyse von Isothermen der Adsorption von Lengmyur und Anwendung der Hauptgleichungen, mittels deren die Isotherme erlaubt beschrieben wird, Mengeneigenschaften der Adsorption zu erhalten.

Der Anhang des Gesetzes der Betriebsmassen zum schwierigen Gleichgewichtsystem kann wie folgt zur Verfügung gestellt werden:

Es sollte jedoch bemerkt werden, dass die genannte Regelmäßigkeit bis zu einem gewissen Grad kompliziert wegen des Metabolismus von medizinischen Substanzen, zusätzlicher Neuverteilung und anderen Gründen wird. Wollen wir versuchen, kurz die Haupthypothesen des Mechanismus der Wirkung von medizinischen Substanzen nachzuprüfen.

1. Die einfache Berufstheorie ist von Clark angeboten worden. Nach seiner Meinung ist die durch jede medizinische Substanz verursachte Wirkung zur Größe einer Oberfläche der mit dieser Substanz besetzten Empfänger proportional. Die maximale Wirkung wird erreicht, wenn alle Empfänger mit der medizinischen Substanz besetzt werden.

2. Die schwierige Berufstheorie wurde von Ariyens entwickelt. Versuchend, Diskrepanzen der Theorie von Clark zu füllen, hat Ariyens die Bestimmung vorgebracht, dass medizinische Substanz zwei unabhängige Eigenschaften, nämlich, Sympathie zu einem Empfänger und innerer oder eigener Tätigkeit besitzen muss. Für einige pharmakologische Arzneimittel sind es genug nur Sympathie zu einem Empfänger, während es für andere notwendig ist, dass sie innere Tätigkeit hatten. Innere Tätigkeit, auf der Fachsprache von Ariyens, ist ein Maß der Fähigkeit solchen Komplexes, positive biologische Reaktion zu verursachen.

3. Die weitere Entwicklung der genannten Bestimmungen hat in den Arbeiten von Stefanson stattgefunden. Er hat behauptet, dass in einigen Fällen die Tätigkeit von pharmakologischen Arzneimitteln zur Zahl von beschäftigten Empfängern unverhältnismäßig ist. Medizinische Substanzen, die die biologische Reaktion, das Maximum für diesen Körper verursachen, an der sehr kleinen Zahl von Empfängern werden als hoch wirksam betrachtet.

4. Das Konzept von Peyton, welche Hauptthese die Geschwindigkeit der Bildung einer komplizierten medizinischen Substanz — ein Empfänger ist, wird ursprünglich vorgelegt. Das Ausmaß der Sättigung eines Empfängers medizinische Substanzen hat zur gleichen Zeit keinen wesentlichen Wert. Auf der Grundlage von den Forschungen denkt Peyton dass, wenn medizinische Substanz lange auf einem Empfänger nicht verweilt, dann ist es ein Anreger von Funktionen, und wenn sich pharmakologische Medizin langsam von einem Komplex mit einem Empfänger abtrennt, dann ist er ein Gegner.

5. In den nachfolgenden Arbeiten von Ing hat darauf hingewiesen, dass die komplizierte medizinische Substanz — ein Empfänger im aktivierten Übergangstaat sein kann, der pharmakologische Handlung bestimmt. Solche aktivierten Komplexe, die in verschiedenen Reaktionen gebildet werden, werden durch das hohe Niveau der Energie charakterisiert und sind deshalb kurzlebig. Sie oder trennen sich schnell, oder Energien ab, die mit einem kleinen Lagerbestand (unveränderlich) sind, die Empfänger hemmen, verwandeln sich in Komplexe.

6. Die Beobachtung über die Aktivierung des Transports von Sa2 + ist von großem Interesse im Falle der Wechselwirkung von agonists mit Empfängern (Hurwitz u. a. 1972). Autoren denken, dass eine von Reaktionen im Falle der Wechselwirkung von agonists mit Empfängern Aktivierung des Transportsystems von Kalzium abhängig von der Zahl von beschäftigten Empfängern ist.

Die Anwendung eines mathematischen Apparats zum Zweck der Analyse von Ergebnissen von Experimenten hat erlaubt zu beschließen, dass die Wechselwirkung von Azetylcholin oder noradrenaline mit adreno-oder holinoretseptor zu Aktivierung des Transports von Sa2 + gemäß der Zahl von beschäftigten Empfängern führt. Glauben Sie, dass der Komplex ein Empfänger — ein Vermittler oder eine Zeit für Sa2 + schafft, oder ein Transportunternehmen von Sa2 + durch eine biologische Membran ist.

Da Kalzium an der Muskelzusammenziehung teilnimmt, und auch für die Strukturintegrität von biologischen Membranen verantwortlich ist, sind diese Daten für die Analyse der Funktion gut gesorgt und adrenoceptors sehr wichtig. Sie können auch Chitomur mögen.

Diese Konzepte, sicher, während einer bestimmten Periode der Entwicklung der pharmakologischen Wissenschaft waren nützlich und haben viele wertvolle Informationen bezüglich Organbeziehungen im Falle des Einflusses mit medizinischen Substanzen gegeben. Die Regelmäßigkeit der Kommunikation der chemischen Struktur mit der biologischen Wirkung unter ho-linomimetik, holinolitik und anderen Arzneimitteln wurde offenbart.

Die Zuteilung eines Empfängers in der reinen Form, dem Entschluss von seiner chemischen Struktur und funktionellen Gruppen ist eine erste Aufgabe in einer Forschung von Ergänzungsbeziehungen mit pharmakologischen Arzneimitteln. "Das Abbauen" und nachfolgender "Zusammenbau" eines Empfängers mit der Wiederherstellung seiner Funktionen — einer von wichtigen Punkten in einer Kette von Beweisen des pharmakologischen Empfangs. In diesen Bedingungen ist es möglich, eine Rolle davon herauszufinden, oder dass Bestandteil (wenn ein Empfänger nicht monomolekular) in der Wechselwirkung mit dem pharmakologischen Partner und Modell der primären pharmakologischen Reaktion zu schaffen, die der strengen quantitativen Kontrolle mit der Anziehungskraft eines mathematischen Apparats unterworfen werden kann.

Eine von notwendigen Bedingungen der Wechselwirkung der medizinischen Substanz mit einem Empfänger ist die optimale Entfernung zwischen Molekülen, wenn zwischenmolekulare Kräfte arbeiten können. Diese Kräfte folgen ziemlich kurzer Entfernung, und ihre Handlung verschwindet im Falle des Übermaßes an der Entfernung 12 A, d. h. es ist möglich zu denken, dass zwischenmolekulare Kräfte der Entfernung folgen, die dem Diameter 1 — 2 Moleküle gleich ist. Weil eine Forschung des Transports von Substanzen in einem Radius ihrer Kollision die Geschwindigkeit der beschränkten Reaktionen bestimmt. Die Abnahme in dieser Größe zeigt sterichesky und Machtschwierigkeiten in einer komplizierten Bildung an. Die mathematische Theorie der sich verbreitenden beschränkten Reaktionen ist von Smolukhovsky entwickelt worden, der Kinetik der Koagulation von Kolloidelektrolyten studiert hat. Der Autor hat die Geschwindigkeit der Verbreitung von Molekülen in einer Bereichhöhle mittels der folgenden Formel berechnet:

Im Falle dass die komplizierte medizinische Substanz — ein Empfänger großes Volumen besetzt, dann ist es möglich zu denken, dass g0 = RD als Raumgehorsam der pharmakologischen Medizin zur Ergänzungsseite auf einem Empfängermolekül stattfindet. Für ziemlich große Moleküle, solcher als, polypeptides, es nicht immer so weil nimmt nur ein Teil eines Moleküls an einer komplizierten Bildung teil. Für diesen Fall von kt = sind 2,5*109 l mol - 1s-1 bei einer Temperatur von 37 °C.

Die universale Abhängigkeit einer Konstante der Geschwindigkeit auf der Viskosität ist von einem bestimmten Interesse.

Diese Abhängigkeit muss in der Analyse als die Reaktionen der Vereinigung betrachtet werden. Da die Viskosität der verdünnten Lösungen für 20 % bei der Abnahme in der Temperatur durch jede 10 °C, Geschwindigkeit hinuntergeht, die unveränderliche Größe beziehungsweise um 25 — 30 % beim entsprechenden Anstieg der Temperatur vergrößern wird. In der chemischen Kinetikänderung der Geschwindigkeit von der Temperatur ist die Gleichung von gewöhnlich ausgedrücktem Arrhenius:

Diese Energie widerspiegelt Wirkung des geschlossenen Raums, weil jedes Molekül der aufgelösten Substanz mit lösenden Molekülen dicht umgeben wird. Kinetische Energie, die dieses Minimum der Energie der Aktivierung vertritt, die für die Ausgabe und eine komplizierte Bildung notwendig ist, ist für die Ausgabe eines Moleküls der aufgelösten Substanz notwendig.

Berechnung der Energie der Aktivierung und ihrer Abhängigkeit von der Viskosität — ein wichtiges und notwendiges Element der Bewertung der sich verbreitenden beschränkten Reaktionen. Die Viskosität von Lösungen, wie wir wissen, nimmt beträchtlich an der Einführung von hoch-polymeren Verbindungen, wie Proteine, nucleinic Säuren, ein dextrin, kollidon zu. Jedoch wird es unwahrscheinlich vertreten, dass sie die Geschwindigkeit der sich verbreitenden beschränkten Reaktionen beeinflusst haben.

Die Bildung eines Komplexes der pharmakologischen Medizin mit einem Empfänger hängt von beiden Partnern ab, die durch zwischenmolekulare Kräfte verursacht sind. Alles zusammen sie schaffen großes Kraftfeld auf der Oberfläche von Empfängern, die Molekül der medizinischen Substanz anzieht. Die Kraft des Empfängerfeldes bestimmt die verschiedene Geschwindigkeit "der Bombardierung" eines Empfängers pharmakologische Medizin, und im Falle dass der Empfänger Sympathie zur Medizin hat, wird die Geschwindigkeit seiner Wechselwirkung mit der Medizin zunehmen. In Gegenwart von Wegschieben-Kräften der Bildung eines Komplexes die Geschwindigkeit wird abnehmen. Diese Wirkung kann kooperativ sein und zahlt auf der Gleichung von Fick aus: Formala8.jpg

Die Lösung dieser Gleichung erlaubt, k Geschwindigkeit unveränderlich gebracht aus der Gleichung von Smolukhovsky mit einem Faktor von f zu verbinden, der auf der folgenden Gleichung berechnet wird:

Weil viele Arzneimittel verkaufen werden, um sich zu ändern, weil Moleküle dank der Folge von Abgeordneten um valent Kommunikationen verschiedenen conformations haben können. Von diesen conformations kann nur ein, die maximale Zahl von Kommunikationen mit einer Empfängeroberfläche deshalb für die Bewertung einer komplizierten Bildung der pharmakologischen Medizin mit einem Empfänger haben, es ist sehr wichtig, conformational Effekten von Molekülen von Rauschgiften zu wissen.

Gemäß der Theorie des Antagonismus von Arzneimitteln, wenn der Empfänger besetzt wird, dann kann es kein Molekül anderer Substanz beifügen. Diese Regel nicht ohne Ausnahme. Jedoch, wenn bestimmte Seiten in einem Molekül der medizinischen Substanz oder eines Empfängers Sympathie für weit verbreitete niedrig-molekulare Bestandteile der biologischen Lösung haben (mit anorganischen Ionen oder Molekülen von Wasser), dann werden Moleküle der pharmakologischen Medizin und eines Empfängers nicht im Stande sein, auf diesen belebten Seiten aufeinander zu wirken. Wenn Medizin cations vertritt, und die Anionsseite auf einem Empfänger zur Verfügung gestellt wird, dann im Falle des Berufs der Anionsseitenionen von alkalischem Metall, zum Beispiel Na +, wird der Zugang zu einem Empfänger sterically kompliziert, weil die Anwesenheit von Ionen von Na + das elektrostatische Stoßen weg der Medizin — ein cation verursachen wird. Diese klassische Bestimmung der Theorie von elekrolit, in besonderen Theorien des Formens von ionischen Paaren. Kleine monovalent Ionen mit einem Radius haben ungefähr 2 Und im Falle der Konzentration von 0,15 M Grad der Vereinigung, gleiche 10 %. Vielleicht kann diese Bestimmung auch zu Molekülen von Rauschgiften mit einer Klausel erweitert werden, dass ziemlich große Moleküle des letzten Grad der Vereinigung in ionischen Dämpfen senken werden. Es ist nicht möglich, jedoch, diese Regel auf einem Empfänger zu interpretieren.

Die Wahrscheinlichkeit der Entdeckung der pharmakologischen Medizin innerhalb des Kraftfeldes eines Empfängers kann nach dem Gesetz von Boltzmann berechnet werden. Wenn man annimmt, dass sich das Molekül der Medizin eindeutig entweder zu einem Empfänger, oder davon bewegt, dann wird es sich bewegen, bis seine eigene kinetische Energie mit einer potenziellen Energie der neuen Lokalisierung erwogen wird. Pharmakologische Medizin hat eine Gelegenheit, Kraftfeld eines Empfängers nur zu übertreffen, wenn seine kinetische Energie mehr potenzielle Energie des Feldes sein wird. Die Frequenz der Bewegung der Moleküle kann auf einer kinetischen Energie von der Gleichung von Boltzmann berechnet werden.

Wert u = — 10 kcal von mol-1 zur Verfügung gestellt, haben wir das Molekül, das Gelegenheit des Kraftfeldes gleiche 10-7 in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit seiner Rückkehr herausbekommt, um Feld zu zwingen.

Diese Beziehungen bestimmen Macht einer komplizierten Medizin — ein Empfänger und Geschwindigkeit seiner Trennung. Die absolute Geschwindigkeit der Trennung ist der Geschwindigkeit der freien durch den Wahrscheinlichkeitskoeffizienten vergrößerten Verbreitung gleich. Die Verhältnisdauer der Existenz von Molekülen von Rauschgiften im Kraftfeld eines Empfängers gibt Bildung von wirksamen Komplexen an. Die Zeitberechnung der Durchführung des ganzen konformatsioinykh von Reorganisationen in einer komplizierten Medizin — ein Empfänger bellt Ergebnis 4 — 10-9 Seiten. Die Zeit der Bildung von zusätzlichen Kommunikationen setzt 10-9 — 10-11 Seiten ein. Wenn eine freie Energie im Falle Gleichgewichtbedingungen eines Komplexes und der richtigen Angleichung wir für — 10 kcal - mol - 1 akzeptieren, und es im Falle der verdrehten Angleichung für — 2 kcal/mol vermindern, dann wird die Lebenserwartung eines Komplexes 10-8s machen (vorausgesetzt, dass die Geschwindigkeit der Vereinigung eine Möglichkeit der maximalen Verbreitung bestimmen wird). Wirklich ist die Geschwindigkeit der Vereinigung weniger, und Lebenserwartung eines längeren Komplexes. Die Ausnahme wird durch Fälle eingesetzt, wenn der Empfänger in Klüften einer Empfängeroberfläche tief verkleidet wird, oder wenn pharmakologische Medizin stark asymmetrisches Molekül ist. In diesem Fall wird die Sympathie zwischen Partnern der Reaktion gebrochen.

Der Versuch, Ergebnisse von theoretischen Berechnungen mit experimentellen Angaben zu vergleichen, wurde (Burgen, 1966) gemacht. Ihm wurde nachgefolgt, um zu berechnen, dass eine halbe der Zeit der Verbreitung von atropine von einem Empfänger, der den Größen des Radius eines seines Moleküls gleich ist, 3*10-10 Seiten einsetzt. Zur gleichen Zeit kommt die Konstante der Geschwindigkeit der Trennung 2,3-109s-1 gleich. Die echte Konstante kann durch die Multiplikation dieser Größe durch eine Konstante der Wahrscheinlichkeit von Boltzmann erhalten werden, d. h. wird 1,02-10-9 gleich sein. Wert k2 wird 2,3 mit - 1 sein gleich. Dieser Wert überschreitet viel mehr experimentelles Ergebnis. Die niedrige Geschwindigkeit der Vereinigung von Verbindungen in einem Komplex oder conditionality der Abnahme in der Leistungsfähigkeit der Kollision im Hinblick auf die Hydratation und den ionischen Beruf von Empfängerseiten und auch die geometrischen Eigenschaften einer Molekülbegrenzungsverbreitung kann die Ursache solcher Diskrepanz sein. Im ersten Fall nimmt die freie Energie einer komplizierten Bildung zu, weil es wirksamer Konzentration der Substanz in der verdünnten Lösung, aber nicht zur wirklichen Konzentration entsprechen wird. Die Energie der Aktivierung wird zur gleichen Zeit gleichwertig sein, um in einer freien Energie der Aktivierung — 4,5 kcal - mol - 1 zuzunehmen. Der Faktor von Boltzmann wird 7,2*10-3 sein gleich, Größe zu, = 1,65*10-3 damit ist sehr experimentellen Werten nah. Der Vergleich von Ergebnissen von Beobachtungen führt zu einem Beschluss, dass Verbreitung sowohl Vereinigung als auch Trennung von Komplexen beschränkt.

Geometrische Schwierigkeiten (Hindernisse), durch Ergebnisse von Experimenten urteilend, werden schlecht ausgedrückt. Sicher stören Schwierigkeiten Verbreitung von Rauschgiften zu einem Empfänger und von einem Empfänger. Der Koeffizient zahlt wie folgt aus:

K/2,5*109

Die erhaltenen Ergebnisse durch die Größe k2 vergrößert, werden wir wahre Werte k2 für diesen Komplex erhalten.

So ist die Rate der Vereinigung von pharmakologischen Rauschgiften mit Empfängern Gleicher zu 2,5*109 l - mol - 1*s-1. Zur gleichen Zeit macht die allgemeine Energie der Aktivierung 3 — 4 kcal - mol - 1. Die Rate der Vereinigung ändert sich an der Anziehungskraftzunahme zwischen Molekülen von pharmakologischen Rauschgiften und Empfängern bedeutsam nicht und geht in Gegenwart vom Wegschieben von Kräften zwischen ihnen hinunter. Rate neigt zu Depression in Gegenwart vom Wasser, das zu einem Empfänger oder den Ionen wegen des Steigens der Energie der Aktivierung gebunden ist, die combinational Reorganisationen und Zugang des Rauschgifts zu einem Empfänger gefordert ist. Die Vergebung von Rauschgiften kommt aus einem Komplex im Falle des Erwerbs der kinetischen Energie hervorragende potenzielle Energie des Kraftfeldes in der Größe durch sie. Die Rate der Trennung eines Komplexes ist Gleicher in der Größe der Rate des Verblassens der freien durch den Faktor von Boltzmann vergrößerten Verbreitung. Die Lebenserwartung eines komplizierten pharmakologischen Rauschgifts — ein Empfänger ist für verschiedene nachteilige Kollisionen eines Komplexes mit anderen Obligationen und Angleichungsreorganisationen genügend.

Empfänger von Substratny sind von speziellem Interesse für pharmakologische Rauschgifte. Die Entwicklung dieser Fragen ist auch "Schlüssel" für ein Verständnis eines Metabolismus von Arzneimitteln.