Handlung auf Zellen

Insulin hat die ganze Reihe von biologischen Effekten. Weil seine Hauptziele der Leber, den Muskeln und dem Fettgewebe dienen, die Hauptrolle im Austausch eines Traubenzuckers, jedoch Insulineinflüsse auch viele andere Gewebe spielend. Es ist das Haupthormon, das für den Transport, einen Metabolismus und die Lagerung durch Zellen von Nährstoffen verantwortlich ist: Es stimuliert anabolische Prozesse (Anwendung und Lagerung eines Traubenzuckers, Aminosäuren und Fettsäuren) und bremst catabolic (Zerfall eines glycogen, Fette und Proteine). Unter dem Einfluss des Insulintransports von Nährstoffen und Ionen in einer Zelle wird stimuliert, die intrazelluläre Bewegung von Proteinen beschleunigt sich, Enzyme werden aktiviert oder inactivated, der Betrag von Proteinen durch die Änderung der Rate einer Abschrift ihrer Gene und Sendung von MRNK (Abb. 61.3,61.4) Änderungen.

Einige Effekten des Insulins werden innerhalb von mehreren Sekunden oder Minuten gezeigt; unter ihnen — Anregung des Transports eines Traubenzuckers und Ionen, phosphorylation und dephosphorylization von Enzymen und sogar Hemmung einer Abschrift eines Gens von fosfoyenolpiruvatkarbocsikinasa (Granner, 1987; O'Brien und Granner, 1996). Das Zu-Stande-Bringen anderer Effekten des Insulins, insbesondere für die Änderung einer Abschrift der Mehrheit von Genen und Änderung der Synthese des Proteins, verlangt mehrere Stunden. Die Wirkung des Insulins auf einer Proliferation und einer Unterscheidung von Zellen wird nur in mehreren Tagen gezeigt. Nicht es ist klar, ob diese vorläufigen Unterschiede durch verschiedene Mechanismen der intrazellulären Signalübertragung oder verschiedene Kinetik der durch das Insulin geregelten Prozesse verursacht werden.

Regulierung des Traubenzuckertransports

Die wichtigste physiologische Wirkung des Insulins ist Anregung des Transports eines Traubenzuckers in Muskeln und Fettgewebe. Der Traubenzucker kommt in Zellen durch die erleichterte Verbreitung, die durch spezielle Proteine — Traubenzuckertransportunternehmen vermittelt wird. Fünf solche Proteine (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 und GLUT5) sind bekannt; es wird betrachtet, dass sie unabhängigen Transport eines Traubenzuckers in Zellen durch die erleichterte Verbreitung (Shepherd und Kahn, 1999) ausführen. Proteine — Transportunternehmen eines Traubenzuckers vertreten glycoproteids mit einem Molekulargewicht über die Gesellschaft von SO Ltd; jeder von ihnen hat auf 12 transmembrane und - spiralförmige Gebiete. Die Anregung durch das Traubenzuckertransportinsulin wird mindestens teilweise durch die flüchtige Bewegung des intrazellulären vesicles verursacht, der Proteine von GLUT4hGLUTI zu einer Zellmembran enthält (Suzuki und Kopo, 1980; Simpson und Cushman, 1986; Abb. 61.3). Diese Wirkung ist umkehrbar: im Prozess der Zerstörung des Insulins von Eichhörnchentransportunternehmen von zu den intrazellulären Lagerungen zurückgekommenem Traubenzucker. Glauben Sie, dass die Störung dieses Prozesses einem des Pfads genetische Verbindungen einer Insulinersatzzuckerkrankheit mellitus (Shepherd und Kahn, 1999) dient. Schenken Sie bitte Aufmerksamkeit Libidon.

Regulierung des Traubenzuckermetabolismus

Die erleichterte Verbreitung von Traubenzucker in Zellen auf dem Anstieg der Konzentration kommt zum Ende mit phosphorylation von Traubenzucker. Die Bildung des gluco zo 6 Natrii phosphas von Traubenzucker wird durch einen hexocinase katalysiert, der vier iso Enzyme, wie Proteine — Traubenzuckertransportunternehmen, in verschiedenen Geweben verschiedenartig verteilt werden. Die Tätigkeit von zwei iso Enzymen von hexocinase wird durch das Insulin geregelt. Gecsocinasatipa IV, wer häufig durch glucocinase genannt wird, hat die molekulare Masse von 50 Gesellschaften von Ltd, und es wird zusammen mit dem Protein GLUT2 in hepatocytes und β-cells gefunden. Der glucocinase wird durch ein Gen codiert, aber in einer Leber und Inseln einer Bauchspeicheldrüse bei einer Abschrift dieses Gens werden verschiedene Pro-Motoren und der verschiedene erste exons verwendet (Printz u. a. 1993a). Die Genabschrift von Glucocinase in einer Leber wird durch das Insulin geregelt (Magnuson u. a. 1989). Hexocinase wie II hat Molekulargewicht 100 000; es ist an Skelettmuskeln, einem myocardium und Fettgewebe zusammen mit dem Protein GLUT4 da. Insulin regelt eine Abschrift sowohl eines Proteins GLUT4 Gen als auch hexocinase Gens wie II (Printz u. a. 1993b).

Glyukozo-6-fosfat dient als das allgemeine Substrat für zwei metabolische Wege. Erstens schließt es sich glycolysis die Kaskade von enzymatischen Reaktionen an, infolge deren ATP gebildet wird. Viele Reaktionen von glycolysis erläutern unter dem Einfluss des Insulins ausführlicher: Oder wegen der Regulierung einer Abschrift der Gene, die Enzyme oder wegen des phosphorylation oder dephosphorylization codieren, müssen der serin und treonin zur Änderung der Tätigkeit von Enzymen führen. Zweitens glyukozo-6-Natrii kann sich phosphas in glyukozo-1-Natrii phosphas verwandeln, von dem der glycogen synthetisiert wird. Insulin stimuliert Lagerung eines glycogen, einen glicogensintetasa aktivierend (beschränkt die durch dieses Enzym katalysierte Reaktion Rate von glycogenesis), und einen fosforilasa hemmend (beschränkt die durch dieses Enzym katalysierte Reaktion Rate von glycogenolysis). Sowie im Falle eines glycolysis werden Effekten des Insulins durch phosphorylation und dephosphorylisation von Enzymen vermittelt; es ist der wichtigste Mechanismus der Wirkung dieses Hormons. Zum Beispiel werden ein atsetil-KOA-carbocsilasa und ATF-tsitratliasa an phosphorylation, und glikogensintetasa und pyruvatedehydrogenase — an dephosphorylisation aktiviert. Dephosphorylisation der letzten zwei Enzyme ist das Ergebnis der Aktivierung durch das Insulin von phosphatases. Zehnen von Proteinen werden auf diese Weise modifiziert und ändern die Tätigkeit (Denton, 1986).

Regulierung der Genabschrift

Es gibt keine Zweifel darin, jetzt wo der wichtigste von Effekten des Insulins Regulierung der Abschrift von diesen oder jenen Genen ist. Die Hemmung der Abschrift des Gens von fosfoyenolpiruvatcarbocsicinasa kann ein Beispiel sein (Granner u. a. 1983). Diese Wirkung des Insulins wirft Licht auf einen Bremsenmechanismus zu ihnen ein gluconeogenesis (Sasaki u. a. 1984) auch erklärt, warum an der Insulinwiderstandeigenschaft einer Insulinzuckerkrankheit mellitus die Leber Übermaß an einem Traubenzucker (Granner und O'Brien, 1992) synthetisiert. Mehr als 100 Gene, welche Abschrift durch das Insulin geregelt wird (O'Brien und Granner, 1996) sind bekannt, und diese Liste setzt fort zu wachsen. Jedoch wird der Mechanismus, mittels dessen Insulin eine Abschrift für den Augenblick beeinflusst, nicht entziffert.

Empfänger des Insulins

Insulin macht die Effekten, zu einem Membranempfänger gebunden. Diese Empfänger sind für Säugetiere fast auf allen Zellen — als verfügbar, die als klassische Ziele des Insulins (hepatocytes, myocytes und lipocytes), und auf Blutzellen, einem Gehirn und Gonaden betrachtet werden. Die Zahl von Empfängern des Insulins schwankt von 40 (an erythrocytes) zu 300 Gesellschaften von Ltd auf einer Zelle (an hepatocytes und lipocytes).

Der Empfänger des Insulins vertritt den großen transmembrane glycoproteid, aus zwei und-subjedinits mit einem Molekulargewicht von 135 Gesellschaften von Ltd (auf 719 oder 731 Aminosäurenrest abhängig von MRNK splaysing) und zwei β-subjedinitsa mit einem Molekulargewicht von 95 Gesellschaften von Ltd bestehend (bis 620 Aminosäure bleibt). Subjedinitsa werden durch Disulfidkommunikationen in heterotetrameasures β-a-a-β (Abb. 61.3) überbrückt (Virkamaki u. a. 1999). Beide subjedinitsa werden des allgemeinen einverketteten Vorgängers als ein Teil gebildet, dessen die Aminosäurenfolgen und - und β-subjedinitsa durch die Seite geteilt werden, die aus vier Hauptaminosäure besteht, bleiben. Subjedinitsa eines Empfängers werden jeder mit der Funktion ausgestattet. Alphasubeinheiten werden extracellularly gelegen und enthalten das Insulingebiet (siehe oben), wohingegen β-subjedinitsa das transmembrane Gebiet bilden, das tirozinc Tätigkeit hat. Nach der Verbindung des Insulins mit Empfängern gibt es ihre Ansammlung und bystry internalization Hormon - Empfängerkomplexe. Als divalent Antikörper zu einem Insulinempfänger, Kreuz, das zu den folgenden Empfängern wird bindet, imitieren Wirkung des Insulins, und monovalent Antikörper haben kein dieses Eigentum, glauben, dass die Ansammlung von Empfängern für den Anfang der Kaskade von intrazellulären Reaktionen notwendig ist. Danach internalization Hormon ein Empfängerkomplex wird der Empfänger des Insulins entweder gesprengt, oder kommt in einer Zellmembran zurück.

Phosphorylation tirozin dessen bleibt und Mechanismen der intrazellulären Signalübertragung. Der Empfänger des Insulins hat eigene tirozincin Tätigkeit (Virkamaki u. a. 1999). Dieses Eigentum auch Empfänger von vielen Faktoren der Körperhöhe, zum Beispiel ein epidermal Faktor der Körperhöhe, ein Thrombozytfaktor der Körperhöhe und M KSF hat (Yarden und Ullrich, 1988). Kenntnisse des Signalübertragungsmechanismus werden durch Empfänger mit der eigenen tirozincin Tätigkeit allgemein gewonnen, wenn man die Proteine studiert, die durch oncogenes codiert sind und tumoral Transformation von Zellen, in der besonderen Familie von Src tyrosinekinases verursachend.

Wenn verbindliches Insulin mit und-subjedinitsami einem Empfänger schnell es autofosforilirovanie der tirozin der Überreste β-subjedinitsa gibt. Diese autokatalytische Reaktion führt zum merklichen Verstärken der tirozincin Tätigkeit eines Empfängers bezüglich anderer Proteine. In normalen Zellen gibt es auch einen phosphorylation der serin und treonin der Überreste von einem Empfänger des Insulins, allgemein unter dem Einfluss des Proteins kinases Mit und Und. Diese letzte Reaktion führt zu Unterdrückung der tirozincin Tätigkeit eines Empfängers (Cheatham und Kahn, 1995).

Die Tätigkeit von Tirozincin eines Empfängers ist für die Implikation der Wirkung des Insulins notwendig. Veränderungen, die das ATP-verbindliche Zentrum ändern oder zu Ersatz die tirozin des Bleibens führen, die einem Auto fosforil auf anderen ausgesetzt werden, führen Sie zu Depression der eigenen tirozinkinazny Tätigkeit eines Empfängers des Insulins und Schwächung von Effekten des Hormons (Ellis u. a. 1986). Der Insulinempfänger, der zu einem Auto fosforil nicht fähig ist, wird von der Tätigkeit völlig beraubt.

Der aktivierte Empfänger des Insulins fängt die Kaskade von intrazellulären Reaktionen, phosphorylation von vier Proteinen an, die durch Insulinempfängersubstrate genannt sind — IRS-1, IRS-2, IRS-3 und IRS-4 sind von der erst (Weiß u. a. 1985). Danach phosphorylation Protein gewinnt IRS-2 Fähigkeit, mit anderen Proteinen aufeinander zu wirken, die BSh-dome-ny (Src genannt so infolge einer Homologie mit einem tyrosinekinase) enthalten. Einer von ihnen — ein fosfatidilinozitol-3-kinase, heterodimeasures, aus einem katalytischen subjedinitsa mit einem Molekulargewicht 110 000 (Pi 10) und einem regelnden subjedinitsa mit einem Molekulargewicht 85 000 (r85) bestehend. Subjedinitsa r85 enthält zwei BSh-Gebiete, die zum Protein IRS-1 gebunden werden. Der Fosfatidilinozi tol 3 kinaza katalysiert phosphorylation von fosfoinoziti-d in der Situation 3 inozitol, und Reaktionsprodukte nehmen an der intrazellulären Signalübertragung (fosfoinozitidny System) teil. Der Fosfatidilinozitol-Z-kinaza wird durch viele Hormone und Faktoren aktiviert, die eine Proliferation von Zellen stimulieren; unter ihnen — Thrombozyt und epidermal Faktoren der Körperhöhe und der LOHBRÜHE 4 (Virkamaki u. a. 1999). Die Wirkung dieses Enzyms auf einer Proliferation wird anscheinend durch die Aktivierung eines Proteins kinase In und, vielleicht, anderer kinases vermittelt.

Einer der stärksten mitogens die Proteine von Ras durch den oncogenes desselben Namens codiert; sie aktivieren die Kaskade ein mitogen das aktivierte Protein cinases. Gedanke an Teilnahme von Proteinen von Ras in Effekten des Insulins, als es bekannt geworden ist, dass das Insulin unter anderen Enzymen auch diese Kaskade aktiviert (Avruch u. a. 1994). Kürzlich auch ist der Mechanismus dieser Teilnahme, jedoch, nicht bis zum Ende klar geworden. Die Aktivierung von Empfängern mit der eigenen tirozinkinazny Tätigkeit, einschließlich eines Insulinempfängers, führt zu Wechselwirkung eines mehr Proteins, das das SH2 Gebiet — Adapterprotein von Grb2 — mit dem fosforilirovanny Protein IRS-1 enthält. Das Protein von Adagggerny von Grb2 wird zu einem Austauschfaktor der guaninovykh des nucleotides SOS gebunden, und dieser Komplex vergrößert Sympathie von Proteinen von Ras zu GTF. Das aktivierte Protein von Ras wirkt mit RAF 1 Protein aufeinander (ein serine-treoninovoy ein kinase), der abwechselnd die Kaskade ein mitogen - das aktivierte Protein kinases aktiviert. Außerdem der aktivierte Empfänger des Insulins fosforilirut das adagen Protein von Ihr, das BSh-Gebiet dann enthaltend, wird das zum Grb2 Protein gebunden. Es, anscheinend, nucleotides des SOS mit einer Zellmembran, Aktivierung von Proteinen von Ras und Raf 1 und die Kaskade führt zum Verstärken der Wechselwirkung eines Faktors des Austausches mitogen das aktivierte Protein cinases. Der Mechanismus, mittels dessen Insulin eine Proliferation von Zellen verursacht, wird nicht beendet, aber ist bereits klar, dass vielfach daran beteiligt werden, ist es sogar überflüssig, Wege der intrazellulären Signalübertragung möglich (Avruch u. a. 1994).

Die metabolische Wirkung des Insulins wird anscheinend durch das Protein IRS-2 vermittelt. Intrazelluläre Bewegung von Proteinen — Traubenzuckertransportunternehmen in Muskeln und Fettgewebe, zum Verstärken des Transports eines Traubenzuckers in Zellen — die Hauptwirkung des Insulins führend. Die Bewegung von Proteintransportunternehmen wird vorg-manniny, ein Hemmstoff eines fosfatidilinozitol-3-kinase blockiert. Die Wirkung des Insulins auf einer Abschrift von Genen von Schlüsselenzymen des Kohlenhydratmetabolismus wird auch vortmannin deshalb blockiert es wird nicht ausgeschlossen, dass es durch das Protein IRS-2 und Substrate eines fosfatidilinozitol-3-cinase vermittelt wird.