GPCR

GPCR sind die Sender von Signalen innerhalb der Zellen, die Zellen von verschiedenen Organen erlaubend, und Systeme des Körpers kommunizieren mit einander und erhalten Informationen über die Umgebung. Es gibt ungefähr 800 verschiedene GPCR, die in den Membranen von menschlichen Zellen gelegen werden und eine breite Reihe von extracellular Simulatoren anerkennen, die Ionen, Hormone, neurotransmitters, peptides usw. umfassen. Beispiele von weithin bekannten Molekülen, für die Empfänger antworten, sind epinephrine, serotonin, dopamine, Histamin, Koffein, opioids, cannabinoids, chemokines und viele andere. Empfänger übersenden Signale durch die Aktivierung von GTP-verbindlichen Proteinen (G-Proteine), die der Reihe nach intrazelluläre komplizierte Kette von Reaktionen auslösen, die zu bestimmten zellularen und physiologischen Antworten führen. Wir können es in den Rauschgiften finden: Cerebrolysin, Cortexin und im Peptide Komplex für das Immunsystem.

Die Prozesse von GPCR-kontrollierten, geben Sie uns die Gelegenheit, die Gerüche zu sehen und zu fühlen, auf die Gefahr zu reagieren, Schmerz oder Gefühlwohlbefinden zu haben, Blutdruck aufrechtzuerhalten und Herzrate, d. h., alles zu regeln, was für die Wirkung des Körpers notwendig ist. Manchmal werden Signalprozesse gebrochen, zu zahlreicher und häufig strenger Krankheit führend. Viele Krankheiten können geheilt werden, aber durch das Folgen Empfängerrauschgiften. Tatsächlich hat ungefähr Hälfte aller modernen auf Empfänger gerichteten Rauschgifte mit G-Proteinen verkehrt. So hat Forschung darauf gezielt, die Struktur von GPCR-Empfängern zu bestimmen und Zeichen zu geben, dass Mechanismen ein besseres Verstehen der Ursachen von vielen Krankheiten erlauben, sowie Impuls der Entwicklung von wirksameren Rauschgiften mit minimalen Nebenwirkungen geben sollten.

Die Geschichte der GPCR-Forschung hat mehr als 100 Jahre. Der Empfänger, der auf das Licht - rhodopsin antwortet - wurde zum Beispiel entdeckt und 1870 vom deutschen Wissenschaftler Wilhelm Kühne isoliert. Um das frühe 70-ies von XX Jahrhundert war es bekannt, dass Muskelzellen aktivieren oder die Effekten durch bestimmte Moleküle hemmen können. Ein Teil des Mechanismus von intrazellulären Reaktionen war auch bekannt, und es war klar, dass die Moleküle, die Zellen stimulierend, in die Zellen nicht eindringen. So wurde es die Existenz einer Empfängersubstanz verlangt, die auf extracellular Moleküle reagiert und ein Signal in die Zelle sendet.

Die Suche nach dieser schwer erfassbaren Substanz und dem Empfänger hat Robert Lefkovitz verpflichtet, der Adrenalin (ein Hormon stimulierende Zellen) mit einem gebauten ein radioaktives Isotop des Jods verwendet. Diese Studien beschließen, dass ein Adrenalinprotein zu einer Zelloberfläche oder Empfänger bindet. Die Tatsache, dass das Signal innerhalb der Zelle durch die Aktivierung von G-Proteinen übersandt wird, war zu diesem Zeitpunkt bereits entdeckter Rodbell und Gillmanom (für den die zwei Wissenschaftler den Nobelpreis für die Medizin 1994 gewonnen haben). So waren Proteine, die auf extracellular Stimuli antworten, identifizierter Empfänger, der mit G-Proteinen konjugiert ist, und mehrere dieser Empfänger sind identifiziert worden. Jedoch waren die Isolierung und Identifizierung der Aminosäurenfolgen von GPCR ein großes Problem, weil alle Empfänger, mit Ausnahme von rhodopsin, die Zellen in sehr niedrigen Zahlen erzeugt haben. Zum ersten Mal, die Folge des Beta-Adrenergic-Empfängers (ein Empfänger zu isolieren und zu bestimmen, der auf das Adrenalin antwortet) haben 1986, andererseits im Laboratorium Lefkovitz mit Brian Kobilka gescheitert, der die Postdoktor-Studie ausgeführt hat. Klonen hat eine große Überraschung gebracht: Aminosäurenfolgenanalyse hat gezeigt, dass adrenoceptor sieben transmembrane Alpha helices hat und dem Sehempfänger rhodopsin, den Studien der Struktur sehr ähnlich ist, die dank der Arbeit von mehreren Laboratorien einschließlich sowjetischer Wissenschaftler unter der Richtung von Yuri Ovchinnikov fortgeschrittener waren.

Diese Studien haben gezeigt, dass Empfänger mit sehr verschiedenen Funktionen nahe Verwandte sein können, und dass vielleicht es andere Empfänger mit einer ähnlichen Struktur gibt. Tatsächlich hat das menschliche Erbgut sequencing mehr als 800 Gene offenbart, die GPCR verschlüsseln. Es ist klar geworden, dass die Nachrichtenübermittlung über GPCR ein universaler Mechanismus der Kommunikation zwischen den Zellen und den Zellen mit der Umgebung ist.

Um den Operationsmechanismus von GPCR völlig zu verstehen, hatte er Kenntnisse ihrer Raumstruktur mit der Atomentschlossenheit. Solche Strukturen können nur mittels der Röntgenstrahlbeugung erhalten werden verlangt die Kultivierung von hoch bestelltem Kristall. GPCR jedoch, waren wegen ihres Widerstands gegen die Kristallisierung trotz der beharrlichen Arbeit von vielen Laboratorien in der Welt berühmt. Die erste GPCR-Struktur war Palchevsky 2000 hat denselben rhodopsin kristallisiert, der am stabilsten und vom ganzen GPCR am wenigsten beweglich ist. Es hat weitere 7 Jahre genommen, bevor die erste Struktur des menschlichen Empfängers, der auf das Adrenalin antwortet, bestimmt wurde.

Ich war glücklich, an diesen Studien teilzunehmen. 2006 habe ich begonnen, im Laboratorium von Ray Stevens am Scripps-Institut in La Jolla zu arbeiten, der mit Brian Kobilka in der Bestimmung der Struktur der Beta-Adrenergic-Empfänger zusammengearbeitet hat. Kobilka hat an der Stabilisierung adrenoceptor durch die molekulare Technik gearbeitet, das Laboratorium von Stevens hat versucht, es zu kristallisieren. Ein paar Monate später bin ich im Stande gewesen zu kristallisieren der Empfänger wird mit einer speziellen Kristallisierungsmethode in der lipid Kubikphase mit dem Gebrauch von Cholesterin modifiziert, das ich während der letzten mehreren Jahre verbessert habe. Die Struktur des Beta-Adrenoceptor ist in der Zeitschrift Wissenschaft 2007 veröffentlicht worden und wurde einen der 10 wissenschaftlichen Fortschritte des Jahres genannt. Im Laufe der letzten 5 Jahre wurden 15 verschiedene GPCR-Strukturen - hauptsächlich Laboratorien Kobilka und Stevens identifiziert. Schließlich 2011 war Kobilka möglich, den ganzen Kristallsignalkomplex zwischen dem aktivierten Beta-Adrenoceptor und G-Protein zu befestigen und seine Struktur zu bestimmen, es möglich machend, nahes Signal von transduction vom Empfänger bis das G-Protein zu sehen.

So, dank der heroischen Anstrengungen von Lefkovitz, Kobilkz und anderen Wissenschaftlern im Laufe der letzten 40 Jahre, haben wir über die Existenz einer einzigartigen und verschiedenen Familie von Empfängern erfahren, die mit G-Proteinen konjugiert sind, die alle Lebensprozesse im menschlichen Körper kontrollieren. Strukturstudien der letzten fünf Jahre haben die Kenntnisse von dreidimensionalen Strukturen dieser Empfänger, es möglich gebracht zu verstehen, wie extracellular ligands anerkannt durch die Empfänger, und wie die Übertragung von Signalen zu den G-Proteinen ist. Diese, für Arbeit den Weg bahnend, haben die Grundlage für eine ausführlichere Untersuchung geschaffen, die in der Zukunft helfen wird, die notwendigen Nuancen zu erfahren, die diese Empfänger von einander unterscheiden und ihnen erlauben, nur auf bestimmten ligands auswählend zu antworten, berichtet ein besseres Verstehen des pharmazeutischen Signals über die verschiedenen Typen von ligands ausführlich, um die möglichen Effekten des Empfängers dimerization, Effekten allosteric ligands, sowie Details eines ectopic Signalmechanismus durch das Aufhalten zu bestimmen. All das kann zu einer neuen Generation der Medizin führen, wo Rauschgifte wirksamer sein, aufhören würden, Nebenwirkungen zu verursachen, und gemäß den genetischen Informationen des GPCR des besonderen Patienten ausgewählt werden.