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Gebrauchsanweisung: Everolimus

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Handelsname des Rauschgifts - Afinitor, Sertiñan, Everolimus 2 %, Everolimus 9,09 %

Der lateinische Name der Substanz Everolimus

Everolimusum (Klasse. Everolimusi)

Chemischer Name

Dihydroxy-12 - [(2R)-1 - [(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21, 23.29.35 hexamethyl 11,36 dioxa 4 azatricyclo [30.3.1.0] hexatriaconta 16,24,26,28 tetraen 2,3,10,14,20 penton

Grobe Formel

C53H83NO14

Pharmakologische Gruppen:

Agenten von Antineoplastic - Protein kinase Hemmstoffe

Rauschgifte von Immunosuppressive

CAS Code

159351-69-6

Anwendung der Schwangerschaft und des Stillens

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist D.

Vorbildlicher klinisch-pharmakologischer Artikel 1

Pharmacotherapy. Agent von Immunosuppressive, Hemmstoff des Proliferative-Signals. Es hat eine immunosuppressive Wirkung durch das Hemmen der antigenaktivierten T Zellproliferation, clonal Vergrößerung, die durch interleukin T Zellen (interleukin-2, interleukin-15) verursacht ist. Es hemmt den intrazellulären Signalpfad, der normalerweise zu Zellproliferation führt, die durch die Schwergängigkeit von T Zellwachstumsfaktoren zu den entsprechenden Empfängern ausgelöst ist. Die Blockade des Signals veranlasst die Zellabteilung, in der G1 Bühne des Zellzyklus anzuhalten. Am molekularen Niveau bildet es einen Komplex mit dem cytoplasmic Protein FKBP-12. Es gibt eine Hemmung des phosphorylation des p70 S6 kinase, der durch einen Wachstumsfaktor stimuliert ist. Phosphorylation des p70 S6 kinase ist unter der Kontrolle von FRAP, d. h. Der Everolimus-FKVR-12 Komplex bindet zu FRAP. FRAP ist ein Schlüssel Durchführungsprotein, das Zellmetabolismus, Wachstum und Proliferation kontrolliert; die Verletzung seiner Funktionen erklärt die Beendigung des durch den everolimus verursachten Zellzyklus. Everolimus hat einen von cyclosporine verschiedenen Handlungsmechanismus. Die Kombination von everolimus mit cyclosporine ist wirksamer als im isolierten Gebrauch von jedem von ihnen. Everolimus hemmt die Proliferation von hematopoietic und nonhematopoietic Zellen (glatte Muskelzellen). Die Proliferation von glatten Muskelzellen von Behältern, die durch den Schaden an endothelial Zellen ausgelöst sind, führt zur Bildung von neointima, der eine Schlüsselrolle im pathogenesis der chronischen Verwerfung spielt.

Pharmacokinetics. Die Bioverfügbarkeit von dispersible Tabletten (im Vergleich zu einer herkömmlichen Tablette) ist 0.9. TCmax - 1-2 Stunden TCss - am 4. Tag. Wenn verwendet, in Dosen von 0.75 Mg und 1.5 Mg zweimal täglich Cmax - 6.5-15.7 und 12.3-28.3 ng / ml, beziehungsweise; AUC - 44-106 und 72-160 ng h / ml, beziehungsweise. Wenn verwendet, in Dosen von 0.5 Mg und 1.5 Mg zweimal täglich ist die grundlegende Konzentration im Blut (bestimmt am Morgen vor der Einnahme der folgenden Dosis) 2.0-6.2 und 2.5-11.7 ng / ml beziehungsweise. Die grundlegende Konzentration wird mit AUC (Korrelationskoeffizient 0.86-0.94) aufeinander bezogen. Die Konzentration im Blut ist zur Dosis (in der Dosisreihe 0.5 zu 15 Mg) proportional. Das Verhältnis der Blutkonzentration und Plasmakonzentration ist 17-73 % (hängt von den Konzentrationswerten im Rahmen 5-5000 ng / ml ab). Wenn sie Tabletten mit sehr fetthaltigen Nahrungsmitteln nehmen, nehmen Cmax und AUC um 60 % und 16 % beziehungsweise ab. Die Verbindung mit Proteinen ist 74 %. Das Volumen des Vertriebs ist 235-449 l; das Volumen des Vertriebs (im Gleichgewichtstaat) ist 110 Liter (Abweichung von 36 %). Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-glycoprotein. Die Hauptpfade des Metabolismus sind monohydroxylation und O-dealkylation. Die zwei wichtigen metabolites werden durch die Hydrolyse von zyklischem lactone gebildet und haben bedeutende immunosuppressive Tätigkeit nicht. Die Gesamtbodenabfertigung ist 8, l / h (ist Abweichung 27 %). T1 / 2 - 21-35 h. Es ist excreted durch das Eingeweide (80 %) und durch die Nieren (5 %). In Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit (Klasse B auf der Kindermopsskala), die 2-fachen AUC-Zunahmen. Der AUC-Index entspricht positiv der bilirubin Konzentration und der prothrombin Zeitzunahme und negativ mit der Serumsalbuminkonzentration. In Kindern von 1 Jahr bis zu den 16 Jahren wird die Abfertigung abhängig vom Alter, Körperfläche (0.49-1.92 Quadratmeter), Körpergewicht (11-77 Kg) geradlinig vergrößert; Im Gleichgewicht stellen fest, dass die Abfertigung 7.2-12.2 l / h / M 2 ist; T1 / 2 - 19-41 Stunden. In Kindern 1-16 Jahre alt, everolimus in der Form von dispersible Tabletten an einer Dosis von 0.8 Mg / M (maximale 1.5 Mg) zweimal täglich mit cyclosporine (Mikroemulsion), AUC - 60 - 114 ng erhaltend h / ml, der dem in Erwachsenen entspricht, die das Rauschgift an einer Dosis von 0.75 Mg zweimal täglich erhalten. Die grundlegende Konzentration im Gleichgewichtstaat ist 2.7-6.1 ng / ml. Patienten im Alter von 16-70 Jahren haben eine Abnahme in der Abfertigung durch 0.3 % pro Jahr erfahren. Die gesamte Abfertigung in Patienten der negerartigen Rasse ist durch 20 % höher. Grundlegende Konzentration von everolimus, Frequenz der akuten Verwerfung und thrombocytopenia sind mit einander verbunden (in der Niere, und Herz pflanzen Empfänger seit 6 Monaten nach Versetzung um). Die everolimus Aussetzung bleibt stabil die ganze Zeit während des ersten Jahres nach Versetzung. Pharmacokinetics in Patienten mit Nieren- und Herzpfropfreisern, die everolimus 2mal pro Tag gleichzeitig mit cyclosporine (in der Form einer Mikroemulsion) erhalten, ist vergleichbar.

Anzeige. Die Verhinderung der Pfropfreisverwerfung in der erwachsenen Niere und dem Herzen pflanzt Empfänger mit der niedrigen und mittleren immunologischen Gefahr um, die grundlegende immunosuppressive Therapie mit cyclosporine (als eine Mikroemulsion) und GCS erhält.

Gegenindikationen. Überempfindlichkeit, das Alter von Kindern.

Sorgfältig. Hepatischer Misserfolg, chronischer Nierenmisserfolg, Schwangerschaft. Für LF, der Milchzucker (außerdem) enthält: erbliche Intoleranz von galactose, lactase Mangel, Traubenzucker-Galactose malabsorption.

Das Dosieren. Innen, mit oder ohne Essen (für die minimale Veränderlichkeit), sofort nach Versetzung, gleichzeitig mit cyclosporine (Mikroemulsion); Tabletten werden ganz, gewaschen unten mit einem Glas von Wasser (oder in der Form von dispersible Tabletten) zu 0.5 Mg zweimal täglich geschluckt. Nach 4-5 Tagen wird die Dosierenregierung (gestützt auf der grundlegenden Konzentration von everolimus) angepasst.

Für den Lebernmisserfolg (Klasse A oder B auf der Kindermopsskala) wird die Dosis durch einen Faktor 2 (im Vergleich zur durchschnittlichen Dosis) in Fällen reduziert, wo es eine Kombination von zwei der Hinweise gibt: Bilirubin> 34 μmol / l, Albumin <35 g / l, ist Zeit von Prothrombin mehr als 1.3 in INR (vergrößern Sie mehr als 4 s). Die Dosis wird titriert, auf der therapeutischen Überwachung gestützt.

Vertreter der negerartigen Rasse (für beschränkte Informationen) benötigen möglicherweise eine höhere Dosis, um dieselbe Wirkung wie andere Patienten zu erreichen, die das Rauschgift an empfohlenen erwachsenen Dosen erhalten.

Nebenwirkung. Frequenz: sehr häufig (mehr als 1/10), häufig (mehr als 1/100 und weniger als 1/10), selten (mehr als 1/1000 und weniger als 1/100), selten (mehr als 1/10 000 und weniger als 1/1000), Sehr selten (weniger als 1/10000).

Seitens der Organe von hematopoiesis: sehr häufig - leukopenia (Dosisabhängiger, öfter an einer Dosis von 3 Mg / Tag); häufig - thrombocytopenia (Dosisabhängiger, öfter an einer Dosis von 3 Mg / Tag), Anämie (Dosisabhängiger, öfter an einer Dosis von 3 Mg / Tag), coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uraemic Syndrom; selten - hemolysis.

Von der Seite des Metabolismus: sehr häufig - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; häufig hypertriglyceridemia.

Vom CVS: häufig - vergrößerter Blutdruck, lymphocele (mit Niereversetzung), phlebothrombosis.

Vom Respirationsapparaten: häufig - Lungenentzündung; selten - pneumonitis.

Vom Verdauungssystem: Häufig - Unterleibsschmerz, Diarrhöe, Brechreiz, sich erbrechend.

Seitens der Haut: häufig - angioedema (mit der gleichzeitigen Verwaltung von HERVORRAGENDEN Hemmstoffen), Akne, Komplikationen von der chirurgischen Wunde; selten - ein Ausschlag.

Vom musculoskeletal System: selten - myalgia.

Vom genitourinary System: häufig - Harnflächeninfektionen; selten - Nekrose von Nierentubules, pyelonephritis, hypogonadism in Männern (verminderte Testosteronkonzentration, hat Konzentration von LH vergrößert).

Anderer: häufig - Viren-Bakterien-, Pilzinfektionen, Sepsis, Schwellung, Schmerz; selten - Wundeninfektion, Leberentzündung, haben Verletzungen der Leber, Gelbsucht, ALT, GESETZ, GGT vergrößert.

Es ist möglich (in Patienten, die bemerkt haben, dass mindestens 1 Jahr) das Äußere von lymphomas oder lymphoproliferative Krankheiten (in 1.4 % von Patienten die everolimus 1.5 Mg oder 3 Mg / Tag, in der Kombination mit anderem immunosuppressants erhalten haben); bösartige Geschwülste der Haut (in 1.3 % von Patienten), andere Typen der Bösartigkeit (in 1.2 % von Patienten).

Überdosis. Behandlung: symptomatisch.

Wechselwirkung. Metabolized mit der Teilnahme des CYP3A4 isoenzyme, ist ein Substrat für das P-glycoprotein Transportunternehmenprotein deshalb, der Gebrauch mit starken Hemmstoffen oder inducers von CYP3A4 wird nicht empfohlen.

P-glycoprotein Hemmstoffe können die Ausgabe von everolimus von Darmzellen reduzieren und seine Konzentration im Serum vergrößern.

Everolimus war ein Wettbewerbshemmstoff von CYP3A4 und CYP2D6, potenziell die Konzentrationen von Rauschgiften metabolized mit der Teilnahme dieser Enzyme vergrößernd. Vorsicht sollte mit dem gleichzeitigen Gebrauch von everolimus mit Substraten CYP3A4 und CYP2D6 geübt werden, die einen schmalen therapeutischen Index haben.

Die Bioverfügbarkeit von everolimus nimmt bedeutsam mit dem gleichzeitigen Gebrauch von cyclosporine (Hemmstoff von CYP3A4 / P-glycoprotein) zu.

Ciclosporin in der Form einer Mikroemulsion vergrößert den Averolum AUC um 168 % (46-365 %) und Cmax um 82 % (25-158 %) im Vergleich zum Gebrauch von nur einem everolimus. Wenn sich die Dosis von cyclosporine ändert, kann es notwendig sein, die Dosis von everolimus anzupassen.

Die klinische Bedeutung der Wirkung von everolimus auf dem pharmacokinetics von cyclosporine ist in Patienten mit der Niere- und Herzverpflanzung minimal, die cyclosporin in der Form einer Mikroemulsion erhalten.

Der Gebrauch von everolimus nach vielfachen Dosen von rifampicin (inducer CYP3A4), vergrößert die Abfertigung von everolimus vor 3mal, reduziert Cmax um 58 % und AUC um 63 %.

Der vereinigte Gebrauch von everolimus mit rifampicin wird nicht empfohlen.

Die Verwaltung einer einzelnen Dosis von everolimus mit atorvastatin (Substrat CYP3A4) oder pravastatin (P-glycoprotein Substrat) hat keine klinische Wirkung auf den pharmacokinetics von atorvastatin, pravastatin, everolimus, und den gesamten bioreactivity von HMG-CoA-Reduktase in Plasma. Jedoch ziehen diese Ergebnisse die Wirkung anderer Hemmstoffe von HMG-CoA-Reduktase nicht in Betracht. Patienten, die Hemmstoffe von HMG-CoA-Reduktase erhalten, sollten für rhabdomyolysis und andere nachteilige Ereignisse kontrolliert werden.

Gemäßigte Hemmstoffe von CYP3A4 und P-glycoprotein (fluconazole, erythromycin, verapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) können die Konzentration von everolimus im Blut vergrößern.

Induktoren CYP3A4 (der Wert von St. John, carbamazepine, Barbiturat, phenytoin, efavirenz, nevirapine) können den Metabolismus von everolimus vergrößern und seine Konzentration im Blut reduzieren.

Grapefruitsaft betrifft die Tätigkeit des cytochrome P450 und P-glycoprotein, so sollte sein gleichzeitiger Gebrauch mit everolimus vermieden werden.

Vor dem Hintergrund der Behandlung mit everolimus kann Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von lebenden Impfstoffen sollte vermieden werden.

Spezielle Instruktionen. Behandlung sollte nur von Ärzten mit der Erfahrung der immunosuppressive Therapie nach Organversetzung und der Fähigkeit geführt werden, die Konzentration von everolimus im ganzen Blut zu kontrollieren.

Patienten mit Grundlinienkonzentrationen von 3 ng / ml oder hat mehr ein niedrigeres Vorkommen der akuten Verwerfung (Niere und Herz) als Patienten mit einer grundlegenden Konzentration von weniger als 3 ng / ml.

Die empfohlene obere Grenze der therapeutischen Konzentration von everolimus ist 8 ng / ml.

In Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit, während man starken inducers und Hemmstoffe von CYP3A4 verwendet, wenn man auf anderen LF und / umschaltet, oder wenn die Dosis von cyclosporine bedeutsam reduziert wird, ist es notwendig, die Konzentration von everolimus im Blut zu kontrollieren.

Die Konzentrationen von everolimus, wenn sie dispersible Tabletten verwenden, sind etwas niedriger als, wenn sie herkömmliche Tabletten verwenden.

Da cyclosporine mit everolimus aufeinander wirkt, ist eine Abnahme in der Konzentration der Letzteren möglich, wenn die Konzentration von cyclosporine (grundlegende Konzentration weniger als 50 ng / ml) bedeutsam reduziert wird.

Everolimus sollte seit langem mit cyclosporine in einer vollen Dosis nicht verwendet werden. Eine Abnahme in der Dosis von cyclosporine beginnt 1 Monat nach Nierenversetzung, die zu einer Verbesserung in der Nierenfunktion führt.

Empfohlene Konzentration von cyclosporine (2 Stunden nach der Verwaltung): 0-4 Wochen - 1000-1400 ng / ml; 5-8 Wochen - 700-900 ng / ml; 9-12 Wochen - 550-650 ng / ml; 13-52 Wochen - 350-450 ng / ml. In diesem Fall sollte die grundlegende Konzentration von cyclosporin (ng / ml) sein: 1. Monat - 125-353; 3. Monat - 46-216; 6. Monat - 22-142; 12. Monat - 33-89.

Es ist sehr wichtig (in der frühen Periode nach Versetzung), den die Konzentrationen von everolimus und cyclosporine unter der therapeutischen Reihe nicht vermindern, um die Gefahr des Mangels an der Wirkung zu minimieren. Vor dem Verringern der Dosis von cyclosporine sollte es geklärt werden, dass die Gleichgewichtkonzentration von everolimus 3 ng / ml und mehr ist.

Es gibt beschränkte Daten auf dem Gebrauch von everolimus mit einer grundlegenden cyclosporin Konzentration von weniger als 50 ng / ml oder einer cyclosporin Konzentration in der Wartungsphase von weniger als 350 ng / ml.

Wenn der Patient keine Verminderung der Dosis von cyclosporine duldet, sollte der nachfolgende Gebrauch von everolimus nachgeprüft werden.

In Patienten nach Herzversetzung in der Unterstützenphase sollte eine Dosis von cyclosporine reduziert werden, um Nierefunktion zu verbessern.

Wenn sich die Nierefunktion verschlechtert, oder wenn der SC weniger als 60 ml / Minute ist, ist die Korrektur der Therapienregierung notwendig. Die Dosis von cyclosporine wird gestützt auf seiner grundlegenden Konzentration gegründet.

In Herzversetzung gibt es beschränkte Daten auf dem Gebrauch von everolimus bei grundlegenden Konzentrationen von cyclosporine weniger als 175 ng / ml in den ersten 3 Monaten; weniger als 135 ng / ml für den 6. Monat; weniger als 100 ng / ml - nach 6 Monaten.

Everolimus wird gleichzeitig mit cyclosporine in der Form einer Mikroemulsion, basiliximab und GCS verwendet.

Es wird nicht empfohlen, zusammen mit starken Hemmstoffen von CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) und inducers zu verwenden (rifampicin, rifabutin), wenn der erwartete Vorteil der Therapie die potenzielle Gefahr nicht überschreitet.

Es ist notwendig, die Konzentrationen von everolimus im Blut mit dem gleichzeitigen Gebrauch mit inducers oder Hemmstoffen von CYP3A4 und nach ihrer Annullierung zu kontrollieren.

Während der Behandlungsperiode sollten Patienten kontrolliert werden, um Hautverletzungen zu entdecken; es ist notwendig, den Einfluss der UV-Strahlung, Sonnenlichtes zu minimieren, passenden sunscreen zu verwenden. Die Gefahr von Hautverletzungen wird mit der Dauer und Intensität von immunosuppression vereinigt, als mit dem Gebrauch eines besonderen Rauschgifts. Übermäßiger immunosuppression macht für die Entwicklung von Infektionen, besonders opportunistischen Infektionen geneigt. Es gibt Berichte der Entwicklung von tödlichen Infektionen und Sepsis.

Innerhalb von 3 Monaten nach Versetzung wird es empfohlen, die Prävention der CMV-Infektion (in Patienten mit einer vergrößerten Gefahr der Infektion) auszuführen.

Der vereinigte Gebrauch von everolimus mit cyclosporine (Mikroemulsion) vergrößert Serumscholesterin und TG, der angemessene Behandlung verlangen kann. Wie man beobachten sollte, identifizieren Patienten hyperlipidemia behandeln nötigenfalls lipid-sinkende Rauschgifte und schreiben die passende Diät vor.

Im Falle der Entdeckung von hyperlipidemia in der Ernennung von immunosuppressive Rauschgiften ist es notwendig, die Gefahr / Leistungsverhältnis zu bewerten.

Die Gefahr / Leistungsverhältnis der everolimus Therapie sollte in Patienten mit strengem widerspenstigem hyperlipidemia bewertet werden. Patienten, die HMG-CoA Reduktasenhemmstoffe und / oder fibrates erhalten, sollten für nachteilige durch die obengenannten Rauschgifte verursachte Ereignisse kontrolliert werden.

Während der Behandlung werden alle Patienten Kontrolle der Nierefunktion empfohlen. Wenn der QC vergrößert wird, sollte die Frage der Korrektur der immunosuppressive Therapie (die Verminderung der Dosis von cyclosporine) gelöst werden.

Sorge sollte genommen werden, wenn man andere Rauschgifte verwendet, die eine negative Wirkung auf die Nierefunktion haben. Es gibt beschränkte Daten auf dem Gebrauch von everolimus in Kindern mit Niereversetzung.

Patienten mit der hepatischen Unzulänglichkeit sollten die grundlegende Konzentration von everolimus im ganzen Blut sorgfältig kontrollieren.

Frauen des Entbindungsalters sollten empfohlen werden, wirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung während der Behandlung und seit 8 Wochen nach dem Ende der Therapie zu verwenden.


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