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Gebrauchsanweisung: Belatacept

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Handelsname des Rauschgifts - Nulojix

Der lateinische Name der Substanz Belatacept

Belataceptum (Klasse. Belatacepti)

Pharmakologische Gruppe:

Rauschgifte von Immunosuppressive

Die nosological Klassifikation (ICD-10)

T86.1 Niere pflanzt Tod und Verwerfung um: Reaktion der akuten Verwerfung einer umgepflanzten Niere; widerspenstige Gewebeverwerfung in Patienten danach allogeneic Niereversetzung

Z94.0 Anwesenheit der umgepflanzten Niere: Niereversetzung von Allogeneic; Niereverpflanzung von Allogeneic; Niere allograft; Allotransplantation der Niere; Niereversetzung

Eigenschaften der Substanz Belatacept

Mittel von Immunosuppressive. Belatacept ist ein auflösbares Protein, das aus einem modifizierten extracellular Gebiet des Antigens 4 cytotoxic T-Lymphozyten (CTLA-4), in der zwei Aminosäuren (leucine in 104 Positionen für glutamic Säure, alanine in 29 Positionen für tyrosine) Mit einem Teil des FC-Bruchstücks von menschlichem IgG1 besteht. Belatacept ist ein rekombinantes erhaltenes Protein mit Gentechnologientechniken auf der isolierten Säugetierzellkultur.

Arzneimittellehre

Weisenhandlung - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Belotacept stimmt auswählend den Schlüssel costimulatory für die ganze Aktivierung von T-Lymphozyten erforderliches Signal ab. Aktivierte T-Lymphozyten sind die Hauptvermittler der immunologischen Antwort auf die Verwerfung des umgepflanzten Organs. Um T-Lymphozyten völlig zu aktivieren, sind 2 Signale von antigenpräsentierenden Zellen erforderlich: Das erste ist durch die Anerkennung eines spezifischen Antigens durch T-Zellempfänger (Signal 1); Ein zweiter (nichtspezifischer) costimulatory signalisiert durch die Schwergängigkeit von CD80 und CD86 Molekülen, die auf der Oberflächenmembran zu CD28 auf der T Lymphozytenmembran ausgedrückten Empfängern ausgedrückt sind. Beltacept blockiert spezifisch die Wechselwirkung von CD28 mit CD80 und CD86, auswählend den Schlüssel costimulatory für die Aktivierung von T Lymphozyten erforderliches Signal hemmend. Infolge der Modifizierung des CTLA-4-Bruchstücks bindet belatacept aktiver zu CD80 und CD86 Molekülen als die ursprüngliche Form von CTLA4-IgG1. Das erlaubt, das Niveau von immunosuppression zu erreichen, der notwendig ist, um Pfropfreisverwerfung zu unterdrücken und seine Funktionsstörung zu verhindern.

In Studien in vitro hat belatacept die Proliferation von T Lymphozyten gehemmt und hat die Produktion von cytokines (IL-2, interferon-γ, IL-4 und TNF-Alpha) reduziert. Die Hemmung der Antwort von T-Lymphozyten zum allogeneic Antigen ist der wichtigste Faktor, der Verpflanzungsverwerfung verhindert. In vorklinischen Studien auf Niereversetzung in Primaten, belatacept in der Form der Monotherapie oder in der Kombination mit der Standardtherapie hat bedeutsam die Pfropfreislebenszeit im Vergleich zum Suggestionsmittel vergrößert, die Produktion von Antikörpern gegen die Antigene des Spenderorgans reduzierend.

Pharmacokinetics

Unten sind die Werte von pharmacokinetic Rahmen (Mittelwerte und Vertrauensintervalle) in gesunden Freiwilligen nach einer einzelnen Verwaltung von 10 Mg / Kg (n = 15); Patienten mit einer umgepflanzten Niere nach wiederholten Verwaltungen von 10 Mg / kg1 (n = 14) und Patienten mit einer umgepflanzten Niere nach wiederholten Verwaltungen von 5 Mg / kg2 (n = 14).

Cmax (mkg / ml): 300 77 (190-492); 247 68 (161-340) und 139 28 (80-176).

AUC3 (mkg h / ml): 26,398 5175 (18964-40684); 22252 7868 (13575-42144) und 14090 3860 (7906-20510).

T1 / 2 (Tage): 9.8 2.8 (6.4-15.6); 9.8 3.2 (6.1-15.1) und 8.2 2.4 (3.1-11.9).

Körperabfertigung (ml / h / Kg): 0.39 0.07 (0.25-0.53); 0.49 0.13 (0.23-0.7) und 0.51 0.14 (0.33-0.75).

Offenbarer Vss (l / Kg): 0.09 0.02 (0.07-0.15); 0.11 0.03 (0.067-0.17) und 0.12 0.03 (0.09-0.17).

1Dose 10 Mg / Kg wurde am Tag 1 - Tag der Operation vor Versetzung verwaltet; 5, 14 und 28 Tage nach Versetzung.

2 eine Dosis von 5 Mg / Kg wurde einmal alle 4 Wochen ( 3 Tage) verwaltet, am Ende der 16. Woche nach Versetzung beginnend.

3For Patienten mit der Niereverpflanzung, der AUC wurde nach vielfachen Verwaltungen an Zwischenräumen von 4 Wochen bestimmt.

Der pharmacokinetics von belatacept in gesunden Freiwilligen und Patienten mit einer umgepflanzten Niere war vergleichbar. Mit einer einzelnen intravenösen Einführung von gesunden Freiwilligen gab es eine proportionale Steigerung der Werte von Cmax und AUC in der Dosisreihe von 1 bis 20 Mg / Kg. Die Serumskonzentration erreicht den Gleichgewichtstaat in der 8. Woche, wenn verwaltet, in der frühen Postverpflanzungsperiode und bleibt stabil mit der unveränderlichen Therapie seit 6 Monaten. Im Entschluss an 1, 4 und 6 Monate nach Versetzung, waren die Mittelwerte von Cmin 22.7 (11.1-45.2); 7,6 (2,1-18) und 4 (1,5-6,6) μg / ml, beziehungsweise.

Der pharmacokinetics von belatacept hat sich mit seinem Gebrauch seit 1 Jahr nach Niereversetzung nicht geändert. C Minute von belatacept wurde seit 5 Jahren nach Versetzung vor dem Hintergrund der empfohlenen Regierung der Therapie mit belatacept aufrechterhalten.

Systemischer cumulation von belatacept im Körper war mit der anhaltenden wiederholten Verwaltung des Rauschgifts in einer Dosis von 5-10 Mg / Kg an Zwischenräumen von 1 Monat minimal.

Pharmacokinetics in speziellen Kategorien von Patienten

Es wurde gefunden, dass die höhere Abfertigung von belatacept in Patienten mit dem vergrößerten Körpergewicht beobachtet wird.

Alter, Geschlecht, Rasse, Nierefunktion (Bewertung des Werts des glomerular Filtrierens), Lebernfunktion (Einschätzung der Albuminkonzentration), Zuckerkrankheit mellitus und Dialysesitzungen betreffen die Abfertigung von belatacept nicht.

Anwendung der Substanz Belatacept

Belatacept in der Kombination mit GCS und mycophenolate mofetil wird verwendet, um Verwerfung der Niereverpflanzung in Erwachsenen zu verhindern. Vor dem Anfang dieser Therapie wird die Ernennung eines Gegners von IL-2 Empfängern (basiliximab) empfohlen.

Gegenindikationen

Überempfindlichkeit zu belatacept; Seronegative oder unbekannter serological Status in Bezug auf das Virus von Epstein-Barr; Laktationsperiode; Alter zu 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht gegründet).

Beschränkungen

Belatacept sollte mit der Verwarnung in Patienten mit chronischen wiederkehrenden Infektionen verwendet werden; Staatsneigung zu Infektionen (Zuckerkrankheit mellitus). Die Einführung von belatacept sollte im Falle der Entwicklung einer Infektionskrankheit unterbrochen werden.

Schwangerschaft und Stillen

Es gibt ungenügende Informationen über den Gebrauch von belatacept in schwangeren Frauen. Beltacept kann in Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Vorteil für die Mutter größer ist als die potenzielle Gefahr zum Fötus.

Es gibt auch keine Daten darauf, ob belataceptum in Brustmilch eindringt. In dieser Beziehung sollte das Stillen mit dem Gebrauch von belatacept nicht sein.

Die Handlungskategorie für den Fötus durch FDA ist C.

Nebenwirkungen von Belatacept

Der folgende ist unerwünschte Rauschgiftreaktionen (NLR), wenn er belatacept in klinischen Proben verwendet. NLRs werden für Organe und Systeme und Frequenz präsentiert: sehr häufig (10 %); häufig (1 % und <10 %); selten (0.1 % und <1 %); selten (0.01 % und <0.1 %).

Infektionen und Invasionen: sehr häufig - Harnflächeninfektionen, obere Atemwegeninfektionen, Bronchitis, nasopharyngitis, CMF Infektion; häufig - Sepsis, Gastroenteritis, einfach und Herpes zoster, candidiasis, incl. Mündliche Grippe, Grippe, niedrigere Atemwegeninfektionen, Lungenentzündung, rhinitis, Sinusitis, pyelonephritis, Wundeninfektionen, poliovirus Infektionen, onychomycosis, Virengastroenteritis, Entzündung des subkutanen Gewebes, Mehrfarbenflechte, durch Escherichia coli verursachte Infektion, haben Infektionen lokalisiert; selten - nephropathy verursacht durch polyomavirus, genitalen Herpes, staphylococcal Infektionen, CMF-Kolik, progressiver im Brennpunkt mehrstehender leukoencephalopathy, Pilzinfektion des Zentralnervensystems.

Gütige und bösartige Geschwülste (einschließlich Zysten und Polypen): häufig - Hautpapillomas, squamous Zellkrebsgeschwür der Haut, grundlegendes Zellkrebsgeschwür, lymphocele; selten, lymphoproliferative Unordnungen durch das Virus von Epstein-Barr verursacht.

Seitens der Organe von hematopoiesis: sehr häufig - Anämie, leukopenia; häufig - thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, lymphopenia, polycitopenia; selten monocytopenia.

Vom Immunsystem: häufig - eine Abnahme in der Konzentration von IgG, eine Abnahme in der Konzentration von IgM.

Metabolische Unordnungen: sehr häufig - hypophosphatemia, hypokalemia, hyperkalemia, dyslipidemia, Hyperglykämie, hypocalcemia, hypercholesterolemia; häufig - hypomagnesemia, hyperuricemia, Zunahme oder Abnahme in Körpergewicht, Azidose, Zuckerkrankheit, Wasserentzug.

Geistesstörungen: sehr häufig - Schlaflosigkeit, Angst.

Neurologische Unordnungen: sehr häufig - Kopfweh; sehr häufig - Beben, paresthesia; selten - Gehirnentzündung, Syndrom von Guillain-Barre.

Vom CVS: sehr häufig - arterielle Hypertonie, arterieller hypotension; häufig - venöse Thrombose, tachycardia, bradycardia, Hämatome, atrial fibrillation.

Seitens des Respirationsapparaten: sehr häufig - Husten, Atemnot; häufig - Rauheit, Schmerz in der Mundhöhle und dem Larynx, dem Lungenödem.

Vom Verdauungstrakt: sehr häufig - Verstopfung, Diarrhöe, Brechreiz, das Erbrechen, der Unterleibsschmerz; häufig - stomatitis, incl. Aphthous, Verdauungsstörung, Magenkatarrh; selten - gastrointestinal Unordnungen.

Von der Leber und den Gallenkanälen: häufig - vergrößerte Tätigkeit von Lebernenzymen, cytolytic Leberentzündung.

Von der Haut und dem subkutanen Gewebe: Häufig - Akne, pruritus, Haarausfall, hat Ausschlag, hyperhidrosis, das Nachtschwitzen, Hautschaden vergrößert.

Vom osteomuscular System und Bindegewebe: sehr häufig - arthralgia, Rückenschmerz, Schmerz in den Gliedern; häufig - myalgia, musculoskeletal Schmerz.

Von der Seite der Nieren und Harnfläche: Sehr häufig - eine Steigerung der Konzentration von creatinine, proteinuria, dysuria, pflanzt Niere Funktionsstörung um; häufig - Nekrose des Nierentubules, chronischer nephropathy der Niereverpflanzung, Thrombose der Nierenader, hematuria, proteinuria, hydronephrosis, des Nierenmisserfolgs, der Harninkontinenz; häufig - Thrombose der Nierenarterie.

Allgemeine Symptome und Reaktionen an der Spritzenseite: sehr häufig - Schmerz, wenn verwaltet, Schmerz an der Spritzenseite, peripherisches Ödem, Fieber; häufig - Erschöpfung, schlechte Gesundheit, Brustschmerz, Abschweifung der Ränder der Wunde, Thrombose der arteriovenous Fistel.

In klinischen Studien in mehr als 2 % von Patienten wurden die folgenden ernsten nachteiligen Ereignisse durch das 3. Jahr des Gebrauches von belatacept beobachtet: Harnflächeninfektionen, CMF Infektion, Fieber, haben Serum creatinine Konzentration, pyelonephritis, Diarrhöe, Gastroenteritis, Niereverpflanzungsfunktionsstörung, leukopenia, Lungenentzündung, Anämie, grundlegendes Zellkrebsgeschwür, Wasserentzug vergrößert.

Die häufigsten nachteiligen Reaktionen (mehr als 20 % von Patienten) zum 3. Jahr des Gebrauches von belatacept waren Diarrhöe, Anämie, Harnflächeninfektionen, peripherisches Ödem, Verstopfung, Hypertonie, Fieber, Brechreiz, Verpflanzungsfunktionsstörung, Husten, das Erbrechen, leukopenia, hypophosphataemia Und ein Kopfweh.

Unerwünschte Reaktionen, wie Nierenthromboembolism und CMF-Infektion, die im dritten Jahr der Behandlung mit belatacept entwickelt ist, sind auf Unterbrechung der Therapie oder Abzug des Rauschgifts in mehr als 1 % von Patienten hinausgelaufen.

Wechselwirkung

Belatacept ist ein rekombinantes Protein, das nicht metabolized durch den cytochrome P450 und die UDF-GT-Enzymsysteme ist, und deshalb es nicht erwartet wird, dass es in der Lage ist, Hemmung oder Induktion dieser Enzyme zu veranlassen. Außerdem, wenn die Tätigkeit des cytochrome P450 oder UDF-GT isoenzymes Änderungen infolge der Einnahme von begleitenden Medikamenten, keiner Wirkung auf den Metabolismus und die Beseitigung von belatacept erwartet wird.

Wenn die Dosis von mycophenolate mofetil verwaltet wird, ist die Lebenszeit von mycophenolic Säure (der aktive metabolite von mycophenolate mofetil) etwa um 40 % höher, wenn co-administered mit belatacept als, wenn verbunden, mit cyclosporine, seitdem belatacept hepatoenteric mycophenolic saure Wiederverwertung nicht stört. Die klinische Bedeutung der Steigerung der Lebenszeit von mycophenolic Säure ist unbekannt.

Therapie von Immunosuppressive vermindert die Wirkung der Impfung.

Belatacept kann concomitantly mit anderen Rauschgiften durch ein einzelnes Einführungssystem nicht verwaltet werden.

Überdosis

Belatacept wird als eine intravenöse Einführung unter der medizinischen Aufsicht verwaltet. Dosen bis zu 20 Mg / Kg haben offensichtliche toxische Effekten nicht verursacht.

Im Falle einer Überdosis wird es empfohlen, dass der Arzt beobachtet wird und, nötigenfalls, symptomatische Behandlung. Keine Fälle der Überdosis sind berichtet worden.

Wege der Verwaltung

IV.

Spezielle Instruktionen

Pflanzen Sie lymphoproliferative Unordnung postum

Wenn man belatacept, die Gefahr der Postversetzung lymphoproliferative Krankheitszunahmen (in erster Linie mit der Beteiligung des Zentralnervensystems) ernennt. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Patienten mit kürzlich diagnostizierten neurologischen und kognitiven Unordnungen und Verhaltensänderungen, sowie Verschlechterung der bereits vorhandenen Semiologie gelenkt werden.

In klinischen Studien hat der Gebrauch von belatacept in Patienten seronegative für das Virus von Epstein-Barr zu einem bedeutsam höheren Vorkommen der Postverpflanzung lymphoproliferative Krankheit im Vergleich zu seropositive Patienten geführt. Deshalb, bevor die Ernennung von belatacept den serological Status des Patienten für dieses Virus bestimmen sollte. Kontraindiziert im Gebrauch von belatacept in Patienten mit seronegative oder unbekanntem serological Status.

Andere Risikofaktoren für die Entwicklung der Postverpflanzung lymphoproliferative Krankheit sind CMF-Infektion und der Gebrauch von antilymphocytic Rauschgiften im Fall von der akuten Verwerfung der Verpflanzung. Sorge sollte genommen werden, wenn man diese Rauschgifte verwendet. Es wird empfohlen, CMF-Infektion seit mindestens 3 Monaten nach der Niereversetzungschirurgie zu verhindern.

Infektionen

Der Gebrauch von immunosuppressants, einschließlich belatacept, kann die Empfindlichkeit zu, protozoal und Bakterienvirenpilzinfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, Tuberkulose, Herpes vergrößern, der ernst, einschließlich führen kann. Tödlich, Folgen. Die Prävention der CMF-Infektion wird seit mindestens 3 Monaten nach Versetzung besonders in Patienten gefährdet empfohlen. Die Verhinderung von PCP wird seit mindestens 6 Monaten nach Versetzung empfohlen. Vor der Ernennung von belatacept sollte eine Haut tuberculin Test durchgeführt werden, um die Anwesenheit der Tuberkuloseinfektion zu entdecken. Wenn es eine positive Reaktion gibt, bevor die Ernennung von belatacept, antituberkulöse Standardtherapie durchgeführt werden sollte.

Progressiver im Brennpunkt mehrstehender leukoencephalopathy (PML)

PML ist eine seltene opportunistische Infektion des durch JC-polyomavirus verursachten Zentralnervensystems. PML wird gewöhnlich durch das Gehirnansehen mit MRI oder CT, sowie durch das Überprüfen von der cerebrospinal Flüssigkeit für die Anwesenheit der JC-poliomavirus DNA durch die polymerase Kettenreaktionsmethode diagnostiziert. Im Falle des Verdachts von PML, und wenn es unmöglich ist, die Diagnose durch Standardmethoden zu bestätigen, kann eine Gehirnbiopsie verwendet werden. Besonderer Aufmerksamkeit sollte Patienten mit kürzlich diagnostizierten Symptomen von neurologischen und kognitiven Unordnungen, sowie Patienten mit Verhaltensänderungen und kognitiven Unordnungen geschenkt werden. Wenn PML entdeckt wird, sollte der Patient denken, die Dosis der immunosuppressive Therapie zu reduzieren oder ihn zu annullieren, die Gefahr der Verwerfung der umgepflanzten Niere in Betracht ziehend.

Nephropathy durch das polyoma Virus verursacht

Im Hinblick auf die vergrößerte Gefahr, durch polyomavirus verursachten nephropathy zu entwickeln, ist Überwachung notwendig, um die Gefahr zu identifizieren, diese Krankheit in Patienten zu entwickeln, die immunosuppressive Therapie erhalten. Wenn man Zeichen von Virennephropathy identifiziert, sollte die Möglichkeit, immunosuppressive Therapie zu reduzieren, in Übereinstimmung mit den Empfehlungen für den Gebrauch von mycophenolate mofetil betrachtet werden. Die Dosierungsregierung von belatacept ist nicht ratsam, um zu modifizieren; die Verminderung seiner Dosen und der Änderung in der Dosierungsregierung in klinischen Studien ist nicht studiert worden.

Geschwülste

Im Zusammenhang mit der vergrößerten Gefahr, bösartige Geschwülste einschließlich Hautkrebses zu entwickeln, sollten Patienten mit immunosuppressants die Haut von der Aussetzung bis UV-Strahlung schützen.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen zur Verwaltung von belatacept wurden in 5 % von Patienten beobachtet, die belatacept seit 3 Jahren erhalten. Wenn eine ernste allergische Reaktion oder anaphylaxis vorkommen, sollte der Gebrauch von belatacept unterbrochen werden.

Impfung

Während der Behandlung mit belatacept und innerhalb von 3 Monaten nach seiner Annullierung sollte die Impfung mit lebenden Impfstoffen nicht ausgeführt werden. Medikamente, die das Immunsystem einschließlich belatacept betreffen, können die Wirksamkeit der Impfung reduzieren.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Arbeit mit Mechanismen zu steuern. Der Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Arbeit mit Mechanismen zu steuern, wird nicht gegründet. Der Patient sollte informiert werden, dass mit der Entwicklung des Unbehagens und der Schwäche während der Behandlungsperiode es notwendig ist, davon Abstand zu nehmen, Kraftfahrzeuge zu steuern und potenziell gefährliche Tätigkeiten zu üben, die eine vergrößerte Konzentration der Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen verlangen.


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